以德曲妥珠单抗（T-DXd）为代表的新一代抗体偶联药物（ADC），已全面变革了HER2阳性晚期乳腺癌的治疗，在各线治疗中均已取得优选地位，显著延长了患者整体生存，其成功示范作用也使HER2 ADC成为热门研发赛道，临床研究进展迅速，例如在2025欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上，两款国产HER2 ADC药物即报告临床III期研究阳性结果，将为我国患者提供更多选择，也带来了临床实践中应如何选择ADC的问题。《肿瘤瞭望》为此特邀南昌市人民医院陈文艳教授，结合ADC药物在HER2阳性晚期乳腺癌中的最新临床研究进展，深入剖析当前临床治疗格局，探讨用药选择相关考量，分享临床实践心得体会。
编者按：以德曲妥珠单抗（T-DXd）为代表的新一代抗体偶联药物（ADC），已全面变革了HER2阳性晚期乳腺癌的治疗，在各线治疗中均已取得优选地位，显著延长了患者整体生存，其成功示范作用也使HER2 ADC成为热门研发赛道，临床研究进展迅速，例如在2025欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上，两款国产HER2 ADC药物即报告临床III期研究阳性结果，将为我国患者提供更多选择，也带来了临床实践中应如何选择ADC的问题。《肿瘤瞭望》为此特邀南昌市人民医院陈文艳教授，结合ADC药物在HER2阳性晚期乳腺癌中的最新临床研究进展，深入剖析当前临床治疗格局，探讨用药选择相关考量，分享临床实践心得体会。
结合临床研究入组标准，深度解读ADC疗效数据
01
《肿瘤瞭望》：您如何评价近期在ESMO年会上，报告的ADC药物用于HER2阳性晚期乳腺癌二线及以上治疗的最新III期临床研究成果？这些前沿进展将如何影响临床实践？
陈文艳教授：ESMO年会上公布的两项III期研究成果均来自国产HER2 ADC，其中瑞康曲妥珠单抗（SHR-A1811）在主要纳入二线治疗阶段患者的III期研究HORIZON-Breast01中，被证实疗效显著优于吡咯替尼+卡培他滨方案；另一种国产HER2 ADC药物博度曲妥珠单抗（KL-A166）则在用于二线及以上治疗阶段时，疗效显著优于恩美曲妥珠单抗（T-DM1），两项临床研究结果进一步支持在HER2阳性晚期乳腺癌二线治疗中，新型ADC相较小分子TKI与T-DM1具有明确疗效优势，使我国患者迎来ADC治疗选择更为丰富的新时代，而基于“好药先用”理念，二线治疗也应全面优选新型ADC，而非其它既往治疗。
从治疗格局整体而言，自T-DXd的DESTINY-Breast03研究取得成功后，HER2阳性乳腺癌晚期二线治疗即进入“ADC时代”，两种国产HER2 ADC的临床III期研究成果进一步丰富和扩展了ADC获益证据和治疗选择，但并非对当前临床治疗格局的再次变革。临床实践中选择药物时，需基于现有循证医学证据，结合临床研究入组患者特征、长期随访数据及应用经验、药物可及性等因素进行综合考量，而T-DXd作为创新HER2 ADC“先行者”仍有明确优势。
02
《肿瘤瞭望》：就HER2阳性晚期乳腺癌的二线治疗而言，已有DESTINY-Breast03和HORIZON-Breast01两项评估HER2 ADC的III期研究报告阳性结果，能否请您分析两项研究的差异？
陈文艳教授：虽然临床医生理论上不需要对两项非头对头性质的临床研究进行横向对比，但对已报告结果的研究“掰开揉碎”，结合患者特征分析研究结果，也能帮助我们深入了解不同ADC。首先，DESTINY-Breast03研究纳入了更具挑战性的患者人群，例如在既往治疗史方面，DESTINY-Breast03研究入组患者的既往中位治疗线数为2线（编者注：仅限晚期转移性阶段系统性治疗），且58.2%患者实际已处于三线及三线以上治疗阶段，预后相对更差。
我个人认为结合当时的临床格局，DESTINY-Breast03研究选择纳入更多治疗处于更后线的患者，可进一步评估T-DXd在后线治疗中的价值；而DESTINY-Breast03研究报告阳性结果，确立T-DXd在二线治疗的标准地位后，新的时代背景才使研究者对新一代HER2 ADC更有信心，选择在HORIZON-Breast01研究中主要纳入既往只接受过1线系统性治疗的患者，而三线及以上治疗患者占比仅为16.2%。
其次，DESTINY-Breast03研究不仅纳入了更多处于治疗更后线的患者，基线有中枢神经系统（CNS）转移的患者也占入组患者总数的16.5%，此类患者疾病恶性程度高、既往治疗难度大、预后同样较差，而T-DXd对CNS转移患者同样取得了良好疗效；相较而言，瑞康曲妥珠单抗穿越血脑屏障的能力尚未得到确切评估，HORIZON-Breast01研究也仅纳入4.9%基线有CNS转移患者。分析临床研究患者特征，可一定程度上预测实践中的治疗获益，而在患者群体更具挑战性、治疗整体难度更大的背景下，T-DXd依然取得了良好疗效。
03
《肿瘤瞭望》：除患者特征的不同点外，DESTINY-Breast03和HORIZON-Breast01两项研究已公布的疗效数据又有哪些差异？您能否首先以现有中位无进展生存期（mPFS）数据为例进行剖析？
陈文艳教授：结合前述DESTINY-Breast03研究入组患者整体治疗难度更大的特征，再关注两项研究的生存预后数据，线索就隐约可见。两项研究已报告的主要分析数据显示，T-DXd与瑞康曲妥珠单抗在全人群中的mPFS基本相当，分别为28.8个月和30.6个月，考虑到DESTINY-Breast03研究入组患者治疗更具挑战性，如此差异完全可以理解。
按照患者既往转移性阶段治疗线数划分时，既往治疗线数≤2线患者在DESTINY-Breast03研究中的mPFS为37.3个月，而HORIZON-Breast01研究中，既往仅接受1线治疗患者的mPFS为33.3个月，即在接近“同等情况”患者中对比mPFS数值时，T-DXd有更长mPFS数据。同时，DESTINY-Breast03研究主要分析时的亚组分析结果及后续更多数据显示，T-DXd在不同激素受体（HR）状态亚组、不同CNS转移状态亚组及是否为帕妥珠单抗经治患者中，均有一致的PFS治疗获益，而HORIZON-Breast01研究还欠缺CNS转移等关键亚组PFS数据。
从数据全面到可及性佳，T-DXd维持领跑优势
04
《肿瘤瞭望》：在mPFS数据以外，您认为两项III期研究中还有哪些值得临床工作者关注的数据？这些数据对临床用药有怎样的指导意义？
陈文艳教授：作为临床医生，我们关注的疗效数据不仅限于生存相关终点，例如DESTINY-Breast03和HORIZON-Breast01两项研究中ADC治疗的客观缓解率（ORR）虽然相当，但T-DXd治疗的完全缓解（CR）率高达21.1%，是HER2阳性晚期乳腺癌治疗中此前最高的水平，而HORIZON-Breast01研究中瑞康曲妥珠单抗的CR率为4.2%，后续延长随访可能有所提升；同时，T-DXd治疗的中位缓解持续时间（mDoR）长达36.6个月，即治疗可以使患者达到深度和持久的缓解。
且在2021年ESMO年会首次公布期中分析结果后，DESTINY-Breast03研究结果又多次在重要国际学术会议和顶级期刊亮相，亮眼且夯实的数据给我们临床医生留下了非常深刻的印象，例如我们关注的晚期乳腺癌总生存期（OS）“金标准”，在T-DXd治疗组的中位OS达到52.6个月，而对照组为42.7个月，风险比（HR）值为0.73，95%置信区间为0.56-0.94，即T-DXd治疗使患者死亡风险显著下降27%，有明确OS获益。T-DXd能深度、长期地缩小肿瘤，且有明确OS获益的两方面证据，使更多临床工作者青睐T-DXd，且它进入医保后也被更多患者在二线治疗阶段使用，医生和患者都能更直观地感受到治疗获益，对ADC治疗更具信心，也有利于医患沟通，可以说“使用立刻就能起效的药，患者当然会觉得我是个好医生”。
05
《肿瘤瞭望》：您认为还有哪些因素，会影响您在二线治疗阶段对ADC药物的选择？您有哪些用药经验心得或体会可以分享？
陈文艳教授：T-DXd已在全球众多国家和地区上市，多年来积累了大量应用数据，已成为临床常用药物，我们中心也参与了中国T-DXd真实世界应用相关研究，积累了许多疗效证据和不良反应管理经验，结合充分的循证医学证据，我们对T-DXd的疗效和安全性的认识更为深刻，选用T-DXd的信心也更加充足。同时，国内外各大乳腺癌权威临床指南也普遍对T-DXd给出最高级别推荐，甚至可以说它从问世以来就一直像是“神药”，无论接受什么样的挑战，都能交出让人非常欣喜的结果。此外，T-DXd基于DESTINY-Breast03研究结果获批的二线治疗适应症，也从2025年初开始正式纳入我国医保，药物可及性显著改善，可惠及更多我国患者，而同类HER2 ADC的可及性则相对受限。
在用药时减轻患者经济负担，是临床医生重要的考量因素，我本人自T-DXd获批上市后也使用它治疗过许多患者，印象最深的一点就是在T-DXd获批上市、但未被纳入医保之前，很多患者都会极大地顾虑治疗费用问题。例如一例患者来院就诊时已有由脑转移导致的严重神经系统症状，而脑转移灶不仅多发且体积较大，因此我们首先考虑T-DXd治疗或行脑部放疗，但患者当时颅内压显著升高，进行放疗也将面对严峻挑战，放疗会加重脑部水肿，发生脑疝的风险将会随之增加。因此医患沟通时我们建议使用经过研究证实可以透过血脑屏障的T-DXd，但患者家属表示治疗费用过于昂贵，权衡利弊和风险之后，患者及家属决定先试用1个疗程T-DXd，我们也破例在1个疗程后就进行疗效评估。令人意外的是，患者经治疗后神经系统症状得到极大缓解，影像学检查也提示脑转移灶显著缩小，部分病灶甚至完全消退，以至于患者和家属要求继续T-DXd的治疗，至今这例患者状态仍然保持良好，基于这个真实病例，T-DXd的卓越疗效也给我们留下了深刻印象。
陈文艳教授
南昌市人民医院乳腺内科
科主任
中国临床肿瘤学会乳腺癌专委会委员
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会委员
中国抗癌协会乳腺肿瘤整合康复专委会常委
长江学术带乳腺联盟副主委
中国医药教育协会乳腺疾病规范化诊治江西培训基地候任主委
江西抗癌协会乳腺癌专委会青委会主委
中国医药教育协会乳腺疾病专委会乳腺癌多学科诊疗学组副主委
江西省研究型医院学会乳腺肿瘤分会副主委
京公网安备 11010502033352号