编者按：在2020年12月5-8日，第62届美国血液学会（ASH）年会首次以线上虚拟会议的形式举行。在这项血液学“盛宴”汇聚了全球各地的血液肿瘤专家和学者，多项重磅级的研究公布了临床数据。在骨髓瘤治疗领域一直以来复发与耐药问题困扰着临床工作者，今年大会上数篇关于CD38单抗应用于骨髓瘤的研究给我们带来破局之路。《肿瘤瞭望》特邀空军军医大学西京医院高广勋教授为我们带来这一领域的盘点。
一、#188 Impact of Daratumumab on Stem Cell Collection， Graft Composition and Engraftment Among Multiple Myeloma Patients Undergoing Autologous Stem Cell Transplant
达雷妥尤单抗对接受自体干细胞移植的多发性骨髓瘤患者的干细胞采集、移植物组成和植入的影响
高剂量化疗后自体干细胞移植(ASCT)在适合移植的多发性骨髓瘤(MM)患者的治疗中发挥重要作用，可产生深度缓解、延长无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)。达雷妥尤单抗(Dara)是一种人源化抗CD38单克隆抗体，越来越多地用于治疗MM，是否对造血干细胞动员及干细胞质量产生影响，目前存在争议。本研究旨在接受ASCT的患者中研究了Dara对干细胞采集率、移植物组成和植入时间的影响。
根据机构方案采集干细胞，在冷冻保存前，将1 x105外周血细胞一式两份铺板于半固体培养基中，在37 ℃、5%CO2条件下培养，在第14天根据形态学识别对CFU-GM和BFU-E集落进行评分，报告为104个集落/kg体重。通过结合BFU-E和CFU-GM计算CFU-C。
报告分析了2017-2020年间接受ASCT的108位患者，其中16例患者在干细胞采集前曾接受含达雷妥尤单抗治疗。接受Dara治疗的患者在移植前大多接受一种以上的治疗方案。Dara给药组中CD34 +干细胞的采集量(7.18 × 106/kg)低于Dara未给药组(8.78 × 106/kg)，但差异不具有统计学显著性（p值 = 0.151）。两组基于BFU-E、CFU-GM和CFU-C集落测量的干细胞组成成分相似，与是否使用Dara无关。两组患者中性粒细胞绝对计数恢复（定义为ANC > 1500）的中位时间均为12天。Dara未治疗组和Dara治疗组至血小板恢复（定义为血小板计数 > 20000）的中位时间分别为12天和13天。
使用Dara后CD34 +采集量降低以及祖细胞评分降低的趋势，但无统计学显著性，至中性粒细胞绝对计数恢复或血小板恢复的时间也无差异。本研究中的大多数患者接受普乐沙福进行动员，这可能会消除Dara和来那度胺对移植物和干细胞采集的影响。需要进一步研究Dara对CD38 +动员造血细胞的影响。
大剂量化疗联合自体干细胞移植(ASCT)在适合移植的多发性骨髓瘤(MM)患者的治疗中发挥重要作用，可产生深度缓解、延长无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)。高达75%动员的CD34 + 造血祖细胞也表达CD38，并且Dara的半衰期较长，因此暴露于Dara是否会影响动员的干细胞动员及移植成活率呢？
不少研究，如前期Cassiopeia试验(Moreau，P. 2019)表明，Dara联合硼替佐米和沙利度胺方案，对干细胞采集率无负面影响。Griffin试验(Voorhees，PM，2020)证明了前期Dara联合硼替佐米和来那度胺对干细胞采集或植入无影响。然而， Al Saleh，A. 2019报告Dara治疗患者的中性粒细胞植入延迟。本次ASH上的这篇报告报告了使用Dara后分离的造血干细胞进行体外培养试验，使用Dara后出现CD34 + 采集量降低、祖细胞评分降低的趋势，但无统计学显著性，中心粒或血小板恢复的时间也无差异。提示目前达雷妥尤单抗治疗对干细胞的采集及质量不会产生显著影响。
既往无论是来那度胺还是泊马度胺都是治疗骨髓瘤的标准方案之一，但无可避免地患者在接受这类免疫调节制剂一段时间后会出现获得性耐药，在治疗之联合达雷妥尤单抗新剂型是否会有所改善？
二、#412.Apollo: Phase 3 Randomized Study of Subcutaneous Daratumumab Plus Pomalidomide and Dexamethasone (D-Pd) Versus Pomalidomide and Dexamethasone (Pd) Alone in Patients (Pts) with Relapsed/Refractory Multiple Myeloma (RRMM)
达雷妥尤单抗皮下给药联合泊马度胺和地塞米松(D-Pd)对比泊马度胺和地塞米松(Pd)方案治疗复发性/难治性多发性骨髓瘤Ⅲ期随机对照研究
APOLLO(NCT03180736)是一项开放标签、多中心Ⅲ期研究，旨在评价达雷妥尤单抗联合泊马度胺和地塞米松(D-Pd)皮下给药与泊马度胺和地塞米松(Pd)单独治疗在既往接受过≥1线治疗的RRMM患者中的疗效。本次报道了APOLLO研究的最新Ⅲ期研究结果。
入组RRMM患者既往接受过≥1线治疗，既往未使用抗达雷妥尤单抗和泊马度胺。患者以1:1的比例随机分配至Pd±Dara SC组。所有患者均接受28天治疗周期(C)。P：泊马度胺，4 mg，d1-21；d：地塞米松40 mg（≥75岁患者20 mg），d1、8、15、22。Dara SC 1800 mg，前两周期（C1-2），每周一次，第3到6周期每2周1次，此后每4周1次，直至疾病进展或出现不可接受的毒性。
本研究共有来自12个欧洲国家的304例患者接受了随机化分组（151例D-Pd；153例Pd）。中位年龄为67(35-90)岁，45%/33%/22%的患者为ISS I/II/III期。35%具有高细胞遗传学风险（存在del17p、t[14；16]或t[4；14]）。79.6%的患者对len难治，48.0%的患者对PI难治，42.4%的患者对两种药物均难治。190例疾病进展的数据进行分析。
有效性方面：①D-Pd组与Pd组的中位PFS分别为12.4个月和6.9个月。中位随访16.9个月时，99例患者(33%)死亡；生存数据随访正在进行中。
②D-Pd组vs Pd组的CR率为24.5%vs 3.9%；≥VGPR率为51.0%vs 19.6%。DPd组与Pd组之间差异 > 5%。
安全性方面：①最常见3/4级不良事件为中性粒细胞减少(68%vs 51%)、白细胞减少(17%vs 5%)、淋巴细胞减少(12%vs 3%)、发热性中性粒细胞减少(9%vs 3%)和肺炎(13%vs 7%)。Dara SC的IRR发生率较低（6%，均为1/2级），2%的患者发生局部注射部位反应（均为1级）。中位注射持续时间为5分钟。
②D-Pd组与Pd组因TEAEs导致研究治疗终止的发生率相似(2%vs 3%)。
本研究达到了PFS改善的主要终点，D-Pd组和Pd组的中位治疗持续时间分别为11.5个月和6.6个月。接受D-Pd治疗的患者疾病进展或死亡风险降低37%。未观察到新的安全性问题。IRR率非常低，给药持续时间短，因此增加了患者的便利性并降低了治疗负担。
ApolloⅢ期随机对照研究皮下注射DPd对比Pd治疗复发性/难治性多发性骨髓瘤患者。D-Pd在美国获批用于既往接受过≥2线治疗（包括len和一种蛋白酶体抑制剂[PI]）的RRMM患者。Dara SC已在美国、欧盟、加拿大和韩国获批使用，Dara皮下(SC)制剂的安全性特征与静脉给药Dara相似，输液反应(IRR)发生率在统计学上显著降低，且给药持续时间显著缩短（5分钟）。在Dara联合IMiD泊马度胺的1b期研究中，D-Pd在治疗RRMM患者中诱导深度缓解且耐受性良好，包括既往接受来那度胺(len)治疗的患者。本次会议报道的在在评价Dara SC + Pd的Ⅲ期研究中，与Pd单独治疗相比，D-Pd显著降低了既往接受过≥1线治疗的RRMM患者的进展或死亡风险37%。未观察到新的安全性问题。IRR率非常低，给药持续时间短，因此增加了患者的便利性并降低了治疗负担。总体而言，D-Pd是接受≥1种既往治疗（包括len和PI）的RRMM患者的有效且方便的治疗。
ASCT同样是MM患者的治疗方法之一，但对于移植后同样存在复发问题，本次研究就进行了这一方面的探索性分析
三、#2287 Carfilzomib， Dexamethasone， and Daratumumab Versus Carfilzomib and Dexamethasone in Relapsed or Refractory Multiple Myeloma: Subgroup Analysis of the Phase 3 Candor Study in Patients with Early or Late Relapse
卡非佐米，地塞米松与达雷妥尤单抗联用对比卡非佐米与地塞米松联用治疗复发性或难治性多发性骨髓瘤患者：Ⅲ期Candor临床试验患者早期或晚期复发的亚组分析
探究卡非佐米，地塞米松与达雷妥尤单抗联用对比卡非佐米与地塞米松联用治疗复发性或难治性多发性骨髓瘤患者的有效性。
在Candor研究中，既往接受1-3线治疗的RRMM患者随机化（2：1）至接受KdD或Kd。主要终点是PFS。次要终点包括客观缓解率（ORR），完全缓解或更高缓解率（≥CR）和安全性。在此分析中，亚组由最近治疗后的复发时间定义。
共纳入452名患者（其中156名患者接受过ASCT）进入事后分析，不论早期或晚期复发，亚组间的PFS HRs（KdD与Kd）均一致，包括先前接受ASCT的患者。
有效性方面：①在既往接受一线治疗的患者中，KdD对比Kd组的早期复发患者ORR分别为86.4％和57.6％，晚期复发者的ORR分别为93.9％和88.9％。两组中早期复发患者的CR率分别为28.8％与3.0％，晚期复发者分别为39.0％与16.7％。
②在既往接受≥2线治疗的患者中，KdD对比Kd组的早期复发患者的ORR分别为75.3％与65.1％，晚期复发患者的ORR分别为82.9％与86.1％。≥CR率早期复发患者分别为19.8％和4.7％，晚期复发患者分别为28.0％与16.7%。
安全性方面：在早期和晚期复发亚组中观察到的≥3级治疗中出现的不良事件（TEAEs）发生率与整个CANDOR人群中的相似。
在对 Candor Ⅲ 期研究的事后分析中，早期和晚期复发亚组的有效性结果总体上是一致的。特别是在早期复发患者中，KdD对比Kd的≥CR发生率更高。≥3级TEAEs的发生率与总体KdD和Kd队列的安全性特征一致。
达雷妥尤单抗联合卡非佐米、地塞米松治疗RRMM疗效显著，本研究分析了早起复发和晚期复发的亚组分析，可见在晚期复发组中的总体疗效优于早起复发，KdD 方案在早起复发和晚期复发组中的疗效均优于Kd组，在一线复发和多年复发中的结果也是一致的。特别是在早期复发患者中，KdD对比Kd的≥CR率更高。≥3级TEAEs的发生率与总体KdD和Kd队列的安全性特征一致。这些结果支持在RRMM的患者中使用KdD，而不论早期或晚期复发，是否接受ASCT，或者患者是否在既往一线或两线或更多既往治疗线数之后复发。
第四军医大学（空军军医大学）附属西京医院血液内科主任，副主任医师、副教授，研究生导师。
全军血液学会青年委员会副主任委员
陕西省医学会血液学会青委副主任委员
中华医学会血液专业委员会实验诊断学组委员等职
现任陕西省保健委专家
国家药物临床试验基地（西京医院）血液专业组组长。
主要从事造血系统肿瘤生物学及靶向治疗等相关研究。发表SCI论文20余篇，出版专著3部，获得国家自然科学基金、陕西省自然科学基金、陕西省社发攻关重点产业链(群)项目等多项。