报告专题：636，骨髓增生异常综合症-基础和转化研究

汇报时间：周六，2020年12月5日，14:15-14：30（太平洋时间)

MDS（骨髓增生异常综合症）是一类起源于造血干细胞的异质性髓系克隆性血液肿瘤，表现为髓系细胞发育异常，无效造血导致血细胞减少(贫血)。随着患者年龄的增加，MDS具有向急性髓系白血病(AML)转化的高风险，是一类衰老相关的血液肿瘤。

MDS向AML转化的机制知之甚少，部分原因是由于白血病转化小鼠模型稀少。最近，我们建立了模拟人类del（5q）MDS的mDia1 / miR146a双敲除（DKO）小鼠模型。由于骨髓抑制细胞（MDSC）的过度增殖和促炎性细胞因子（包括TNF-α和白介素-6（IL-6））的过度分泌，DKO小鼠出现全血细胞减少伴衰老。在目前的研究中，我们发现大部分DKO小鼠在12-14月龄时发生白血病转化。在纤维化背景下，这些小鼠的骨髓大部分被c-Kit +原始细胞取代。流式细胞仪分析和体外克隆形成试验证明DKO骨髓中造血干细胞（HSPC）显著下降。白血病DKO小鼠的白细胞计数和循环原始细胞增多，导致非造血器官（包括肝脏和肺）中的骨髓细胞浸润。尽管来自DKO老年小鼠的脾脏细胞能够有效地重建造血，但导致受体小鼠100%的发生疾病且快速死亡。表明在DKO脾脏中富集的白血病干细胞是可移植的。此外，团队还将DOK小鼠和IL-6基因敲除小鼠进行杂交得到了mDia1/miR-146a/IL-6三基因敲除小鼠（TKO），TKO小鼠显著逆转了DKO小鼠的白血病转化，之前的白血病表型消失。IL-6基因缺失也阻止了TKO小鼠脾脏内白血病起始细胞（Leukemia-initiating cells，LICs）的致病能力。

在研究MDS发病机理的过程中，我们开发和建立了以mDia1基因敲除小鼠为核心的MDS疾病模型，系列工作揭示了先天性免疫反应在MDS发生发展中的重要贡献。

在前期的研究工作中，团队发现mDia1缺失导致小鼠粒细胞表面CD14的异常高表达；在免疫刺激条件下，mDia1缺失小鼠NFkB信号显著增强，下游炎症因子TNFa和IL-6表达水平升高，导致敲除小鼠的免疫反应过度激活；衰老的敲除小鼠呈现骨髓增生异常综合症表型【Blood 2014， 124(5): 780-90.】。此外，其他先天性免疫反应信号分子与mDia1在MDS疾病发生中存在协同作用。通过将mDia1敲除小鼠与miR-146a基因（miR-146a也是一个MDS缺失基因，它通过靶向TRAF6而负向调节NFkb所介导的免疫反应信号通路）敲除小鼠杂交，团队获得双敲除小鼠(DKO)。随着DKO小鼠逐渐衰老，其髓系粒细胞分化发育出现异常，细胞体积变大并转化为髓源性抑制细胞(MDSCs)，这些细胞能够被衰老小鼠骨髓微环境中积累的损伤相关分子模式(DAMP)蛋白刺激，进而分泌大量炎症因子IL-6，使得DKO小鼠机体过敏死亡【Leukemia. 2018，32(4):1023-1033.】。

最新的研究工作进一步发现，衰老的DKO小鼠骨髓内富集前体细胞（Blast cells）并伴随纤维化（Fibrosis），外周肝脏等器官存在严重的髓系细胞侵袭（Infiltration）。DKO小鼠含有的白血病起始细胞（LICs）能够向外周血和脾脏富集，细胞经移植后可在短期内使移植鼠病发死亡。值得注意的是，敲除炎症因子IL-6能够显著逆转DKO小鼠表型，提示炎症因子IL-6在MDS恶性转变成AML过程中起关键作用。上述新的研究表明，MDS向AML的恶性转变与炎性环境密切相关，靶向IL-6可能是阻止MDS向AML恶性转变的潜在治疗方法。此外，其它炎性因子也可能参与调节MDS向AML的转化过程，目前团队正在开展进一步的研究工作。

专家简介

梅杨

湖南大学生物学院 教授/博士生导师

美国血液学会(ASH)会员

中国细胞生物学会会员

本科毕业于华中师范大学，博士毕业于厦门大学，后赴美国西北大学（Northwestern University）从事博士后研究工作，回国后加入湖南大学生物学院，获聘教授/博士生导师/岳麓学者。主要研究方向包括：骨髓增生异常综合症疾病模型及发病机理；红细胞发育及贫血；炎症因子及免疫调节；基因转录与表达调控；造血干细胞生物学。重要科研成果以第一作者、共同第一作者及通讯作者发表在Nature Communications、PNAS、Blood、Leukemia、Haematologica等国际著名学术期刊。（详见个人网页http://grjl.hnu.edu.cn/p/759B31DE227C228BEE8ECABB234795C9）

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