编者按：以恩扎卢胺为代表的新型内分泌治疗（NHT）已经融入了前列腺癌的全程管理，协助患者构筑全生命周期的诊疗防线。近日，在nmCRPC和mCRPC适应症已经获批的基础上，中国NMPA正式批准了恩扎卢胺的mHSPC适应症；而EMBARK研究则促使美国FDA批准该方案用于前列腺癌生化复发的相关适应症。至此，该方案在前列腺癌已经构筑了较为完整的“证据链”，涵盖了早期和晚期、去势敏感和去势抵抗等不同阶段的前列腺癌治疗。本期采访中，《肿瘤瞭望》特邀武汉大学人民医院（湖北省人民医院）陈志远教授分享恩扎卢胺在前列腺癌治疗中的循证医学证据。本项目由中国人体健康科技促进会发起肿瘤规范化诊疗--“前腺解泌”

 

陈志远教授寄语：中国医生一直在探讨前列腺癌的治疗优化，为患者提供更好的治疗手段。近期，恩扎卢胺国内获批mHPSC适应症，加之已经获批的nmCRPC和mCRPC适应症，恩扎卢胺将为中国前列腺癌患者构建牢固的防治‘长城’，为更多前列腺癌患者带来改善生存的福音。

 

陈志远教授：恩扎卢胺等第二代雄激素受体拮抗剂（ARi），可高效竞争性结合雄激素受体，抑制雄激素受体核移位以及雄激素受体与DNA的相互作用，从而抑制前列腺癌细胞。目前，恩扎卢胺已经积累了丰富的循证医学证据，全球3期ENZAMET研究证实了恩扎卢胺＋ADT的生存获益优于第一代ARi＋ADT（OS：NR vs 73.2个月，HR 0.70）；而全球3期ARCHES研究则证实了恩扎卢胺＋ADT优于ADT（rPFS：49.8 vs 38.9个月，HR 0.63；OS：NE vs NE，HR 0.66）。

 

China ARCHES是一项在中国开展的多中心、双盲、随机对照3期研究，在全国27个中心纳入了180例mHSPC患者，随机（2:1）接受恩扎卢胺＋ADT或安慰剂＋ADT治疗，主要终点是至PSA进展时间（TTPP），次要终点包括rPFS、至去势抵抗时间（TTCR）、ORR等。研究结果显示达到了主要终点，恩扎卢胺组的PSA进展风险显著降低87%（TTPP：HR 0.130，P＜0.0001）；而rPFS（NR vs 19.4个月，HR 0.330，P＜0.001）、TTCR（NR vs 8.3个月，HR 0.172，P＜0.001）等次要终点也有显著改善。总的来说，这是一个获得阳性结果的3期试验，显示了非常具有临床意义的积极结果。

 

△China ARCHES研究主要终点

 

△China ARCHES研究次要终点

 

在China ARCHES研究中，恩扎卢胺的安全性和耐受性也非常出色，3-4级TEAE（52.1%vs 39.0%），严重TEAE（35.3%vs 20.3%）、减剂量TEAE（5.0%vs 3.4%）、治疗中断TEAE（16.0%vs 8.5%）、停药TEAE（5.0%vs 3.4%）的发生率与对照组大致相当。

 

该研究提供了恩扎卢胺治疗中国mHSPC患者的循证医学证据，且疗效和安全性与全球ARCHES研究一致甚至更好。中国NMPA已经于近日批准恩扎卢胺的mHSPC适应证，意味着中国mHPSC患者将增加一个循证充足，疗效和安全性优异的新型内分泌治疗方案。

 

陈志远教授：我们一直呼吁在mHSPC阶段能够使用恩扎卢胺，China ARCHES研究为此奠定了中国人群的证据。实际上，恩扎卢胺此前已经在国内获批了mCRPC和nmCRPC的适应症。我们知道去势抵抗性前列腺癌（CRPC）对单纯的雄激素剥夺疗法（ADT）无效，预后相对敏感性患者更差，nmCRPC的复发风险较高，大约1/3患者可在2年内复发；而mCRPC的5年生存率仅为30%左右。因此需要为CRPC患者提供更好的治疗以改善其预后。

 

对于mCRPC，全球PREVAIL研究已证实，恩扎卢胺可显著改善mCRPC患者PFS（HR 0.19，P＜0.001）和OS（HR 0.71，P＜0.001）；Asian PREVAIL研究则进一步证实了在中国等亚洲患者中的一致疗效和安全性，恩扎卢胺+ADT可较ADT显著延长患者PSA进展时间（TTPP：8.31 vs 2.86个月，HR 0.38，P＜0.0001），降低39%的rPFS风险（HR 0.31，P＜0.0001）和67%的OS风险（HR 0.33，P=0.0015）。

 

对于nmCRPC，中国有24个中心参加了全球PROSPER研究。该研究显示，相较于ADT组，恩扎卢胺＋ADT治疗组患者的中位MFS（36.6 vs 14.7个月，HR 0.29，P＜0.001）和OS（67.0 vs 56.3个月，HR 0.73；P＜0.001）均有显著改善。

 

基于这些研究证据，中国NMPA已经批准了恩扎卢胺nmCRPC和mCRPC的相关治疗适应症，也成为目前临床上此类患者较为常用的新型内分泌治疗选择。

 

陈志远教授：前列腺癌生化复发（BCR）是指根治性治疗后发生PSA升高异常，而没有影像学转移证据。此类患者的局部或远处转移风险也较高，但目前尚未有标准的治疗方式来降低其复发风险，临床较为常用的方法是挽救性放疗或者放疗联合ADT，但放疗的放射性毒副作用较大。

 

EMBARK研究是全球首个将新型内分泌治疗（NHT）用于生化复发高危患者，且取得阳性结果的3期临床试验，该研究入组根治术后PSA≥1ng/mL或首次EBRT放疗后PSA最低值＞2ng/mL，PSA倍增时间（PSADT）≤9个月的患者，随机分为恩扎卢胺＋ADT组、恩扎卢胺组、ADT组。发表在NEJM的首次中期分析结果显示达到了主要终点：恩扎卢胺＋ADT组相较于ADT组的5年MFS率提高了15.9%（87.3%vs 71.4%），转移疾病风险显著降低58%（HR 0.42，P＜0.0001）。在关于单药组的次要终点方面，也显示恩扎卢胺单药组相较于ADT组的转移疾病风险降低37%（MFS：NR vs NR；HR 0.63，P=0.049）。

 

△EMBARK研究：恩扎卢胺＋ADT组vs.ADT组的MFS

 

△EMBARK研究：恩扎卢胺单药组vs.ADT组的MFS

 

这项研究的一大亮点是探讨了三种内分泌治疗方案，而且经过36周治疗后达到PSA检测下限的患者可以考虑暂停治疗，这无疑对于减少不良事件和改善生活质量是有积极意义的。我们知道恩扎卢胺的常见不良事件是乏力、肌肉骨骼时间、高血压、跌倒、骨折等，在不含ADT的恩扎卢胺单药治疗中，这些不良事件可以进一步减少。而内分泌治疗相对于放疗的安全性要好得多，患者的耐受性和接受度更高，临床上放射性膀胱炎、直肠炎等毒副作用处理起来比较棘手，严重影响患者生活质量。我本人在临床实践中就遇到一例患者发生较为严重的放射性膀胱炎，建议其改为恩扎卢胺＋ADT治疗而获得较好的效果。

 

基于EMBARK研究的积极结果，美国FDA已经批准恩扎卢胺用于治疗生化复发高危患者的相关适应症。值得期待的是，中国也有24个中心参与了EMBARK研究，我们希望这一新型治疗策略能够尽快应用于中国生化复发高危的前列腺癌患者。

陈志远教授：前列腺癌对中国泌尿外科医生而言仍充满挑战，因为我国前列腺癌的发病率上升趋势明显，但初诊的中晚期比例较高，5年生存率与欧美发达国家仍有一定的差距。这需要我们不断创新和引入更多治疗手段，从而改善我国前列腺癌患者的预后。

 

在mCRPC领域，近年来ASCO和ESMO等国际会议报道了许多新的一线治疗模式，大多是以NHT＋ADT为基础的联合治疗策略，包括联合PARP抑制剂（PARPi）、联合免疫治疗、联合新型核素治疗等。目前联合PARPi取得了较为积极的结果，比如PROpel、TALAPRO-2、MAGNITUDE研究等；而联合免疫治疗暂无大型3期研究阳性结果报道，例如KEYNOTE-641研究为阴性结果；在联合新型核素治疗方面，2期ENZA-p研究显示恩扎卢胺联合177Lu-PSMA显示了积极的抗肿瘤活性和安全性，期待3期研究能够获得阳性结果。

 

在mHSPC领域，同样在“NHT＋ADT”基础上会进一步做加法，包括“三联”或“四联”疗法的ARASENS、PEACE-1研究取得了一定的积极结果；而联合免疫治疗的KEYNOTE-991研究则为阴性结果，表明需要对前列腺癌的免疫治疗优势人群进行筛选。

 

在早期治疗领域，恩扎卢胺单药或者联合ADT的“无放疗”方案可能是患者更为接受的挽救治疗策略，未来是否可以进一步讨论此类人群的治疗排兵布阵，从单纯的内分泌治疗，再到挽救性放疗，以及如何筛选出更加高危的患者进行强化治疗，以及相对低危的患者进行减法治疗。这些问题都需要泌尿外科医生以及肿瘤内科、放疗科、核医学科等多学科同道进一步探讨和完善。

 

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