在近日举行的2024年CACA整合乳腺癌大会上，复旦大学附属肿瘤医院杨文涛教授带来了《乳腺癌生物标志物检测进展》的精彩报告，并在接受《肿瘤瞭望》的采访中，探讨了DB-06研究对HER2检测的影响，以及如何完善当前的HER2免疫组化（IHC）检测流程，为临床提供更加精准的HER2检测报告，从而使更多乳腺癌患者从此类新型治疗中获益。
编者按：DESTINY-Breast06（DB-06）研究，将新型抗体偶联药物（ADC）T-DXd治疗的获益人群拓展至未接受过化疗的HR阳性/HER2低表达或超低表达的晚期或转移性乳腺癌患者。有关HER2超低表达的病理检测问题随之成为学术界热议的话题。在近日举行的2024年CACA整合乳腺癌大会上，复旦大学附属肿瘤医院杨文涛教授带来了《乳腺癌生物标志物检测进展》的精彩报告，并在接受《肿瘤瞭望》的采访中，探讨了DB-06研究对HER2检测的影响，以及如何完善当前的HER2免疫组化（IHC）检测流程，为临床提供更加精准的HER2检测报告，从而使更多乳腺癌患者从此类新型治疗中获益。
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《肿瘤瞭望》：您在本次CACA整合乳腺癌大会带来了《乳腺癌生物标志物检测进展》的精彩报告，能否介绍一下近期有哪些热议的乳腺癌生物标志物进展？
杨文涛教授：我在本次大会上，主要分享了近期国际会议报道的临床研究中，学术界较为热议的乳腺癌生物标志物检测相关问题。
第一个热点是关于新型抗体偶联药物（ADC）T-DXd治疗相关的HER2检测。今年ASCO会议报道的DB-06研究，入组患者为内分泌治疗失败但未接受过化疗的HER2低表达（HER2 Low，IHC 1+或IHC 2+/ISH-）和超低表达（HER2 ultralow）的HR阳性晚期乳腺癌患者。结果显示，HER2超低表达与HER2低表达人群有一致的FPS获益。HER2超低表达是指传统定义的IHC 0中，具有细胞膜染色的患者。这对病理检测提出了新的要求，即如何正确识别出这些HER2表达极其微弱的肿瘤，并在病理检测报告中体现出来。
△DB-06研究HER2超低表达人群的PFS和OS（图源：ASCO 2024）
第二个热点是关于PI3K-AKT-mTOR通路（PAM通路）相关的基因检测指导精准的靶向治疗。近期报道的INAVO120、CAPItello291等研究已经证实了PI3K抑制剂、AKT抑制剂等治疗在HR+/HER2-晚期乳腺癌治疗中的获益。PAM通路相关的基因检测包括PIK3CA、AKT1、PTEN等。目前不同临床试验中，治疗药物所覆盖的人群，突变基因所应用的检测方法、突变位点等均有差异。随着这些新型药物进入临床实践，病理医生也需要科学规范地完善这些生物标志物的检测，以满足更多的临床需求。
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《肿瘤瞭望》：DB-06研究已证实T-DXd在HER2超低表达人群中的获益。此次抗HER2治疗边界的拓展将对HER2病理检测带来怎样的影响？
杨文涛教授：DB-06研究对病理界提出了区分HER2超低表达的要求，即识别出传统定义IHC 0但有部分细胞膜染色的患者。这对病理科医生而言是一个新的挑战，因为以往的HER2免疫组化判定中并没有对IHC 0的这部分患者进行更加精细的区分。在未来的HER2检测中，我们需要精准地检测出HER2超低表达的肿瘤，并且在检测报告中体现出这些超低表达的肿瘤。
最近我们也和临床专家进行反复沟通，应该如何在病理报告中体现出HER2超低表达的患者。我个人的观点是：
IHC 3+、IHC 2+、IHC 1+和IHC 0报告的总格局仍需保留，准确筛选出适合针对HER2阳性（IHC 3+，IHC 2+/ISH+）乳腺癌治疗的人群仍是HER2检测的重要任务；
鉴于HER2超低表达人群能从T-DXd治疗中获益，我们需要在IHC 0中进一步区分有细胞膜染色还是缺乏细胞膜染色，如报告为“HER2 IHC 0，缺乏细胞膜染色”或“HER2 IHC 0，伴有细胞膜染色”；
在报告形式方面，中国病理界会充分听取临床和病理等各方建议，制定出符合中国国情的HER2检测指南共识。
HER2超低表达患者从T-DXd治疗中的临床获益，要求我们关注到如何更加精准地检测出此类肿瘤。然而，HER2低表达以及超低表达具有较明显的时空异质性，从检测前的取材和处理，检测中的抗体选择和质量控制，到检测后的结果判读和报告，众多环节都可影响最终结果。这也提醒我们，对于有治疗需求的初始IHC为纯零表达的患者，通过再次活检或者更换蜡块进行重新检测，可能会发现更多HER2超低表达的患者，从而使更多患者获得此类新型治疗的机会。
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《肿瘤瞭望》：如您所述，HER2免疫组化检测受到诸多环节的影响，在临床和病理实践中应如何提高HER2超低表达的检测水平？
杨文涛教授：HER2超低表达实际上是一种极其微弱的免疫组化表达水平，检测全程的各个环节都可能影响最终结果。随着HER2检测趋于更加精准的要求，我们需要更加精细地完善HER2检测流程。
在检测前环节中，要对标本进行及时、充分的固定，以减少蛋白和核酸的降解。临床和病理医生都应考虑到新近获取的样本与存档样本、空心针样本和手术标本等由于白片和蜡块保存时间、时空异质性等问题均可能对最终HER2检测结果有所影响。
在HER2检测中，我们知道不同抗体或平台的检测效能可能存在差异，相同抗体或平台的不同检测参数也会影响检测效果。当然，提高检出率是一方面，我们也希望有更多的临床研究，能够提供有关不同抗体和平台检测结果与治疗相关性的研究证据。对于相同抗体和平台检测下使用不同参数而导致的异质性，则需要我们进一步优化检测条件。我们也需要加强HER2检测的质量控制，及时调整标准操作流程（SOP）。
实际上，有不少检测结果差异来自检测后的判读。病理医生需要及时更新理念，重视HER2低表达、超低表达的报告。中国的病理学术组织也会提供更多的专业培训和质控活动。HER2低表达、超低表达这些微弱的细胞膜染色，处于临界值附近时判读难度较大，未来人工智能（AI）的引入或可辅助病理医生，提高判读的准确性和效率。
△全流程关注HER2超低表达（图源：讲者报告）
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《肿瘤瞭望》：在您看来，未来乳腺癌HER2病理检测还有哪些亟待完善的地方？
杨文涛教授：目前的HER2检测主要基于免疫组化染色，部分患者需要结合原位杂交检测。传统的HER2免疫组化分类，主要服务于筛选出HER2阳性（IHC 3+或IHC 2+/ISH+）患者，以接受针对HER2阳性的靶向治疗。随着T-DXd此类新型ADC在HER2低表达和超低表达患者中展现的疗效获益，要求我们更加精细地区分HER2表达状态。然而，传统的免疫组化可能并非精细区分HER2低水平表达的最佳方法。近年来，一些新型定量技术和人工智能技术的引入，有望进一步提高HER2检测的精准性，如qRT-PCR、AQUA、定量半点印记（QDB）、定量连续评分（QCS）等，但这些新型技术仍需要通过临床研究来验证，即使获得验证后进入临床和病理实践仍需要经过非常复杂的程序，还有相当长的路要走。
因此，我们仍需基于现有的免疫组化技术，来优化HER2检测的全流程管理。当然，我们也期待未来DB-06研究会有更多病理相关的数据披露，以回答更多临床和病理关注的问题，如地方实验室和中心实验室的检测一致性，不同抗体和平台对HER2超低表达的检测效能及其治疗相关性，以及HER2表达是否还有更低的下限等问题。
杨文涛教授
复旦大学附属肿瘤医院病理科副主任，主任医师，博士生导师
中华医学会病理学会乳腺学组组长
第五版世界卫生组织（WHO）乳腺肿瘤分类编委
国际癌症报告合作组织（ICCR）乳腺癌病理报告模板制定专家组成员
中国医促会病理学分会副主任委员
中国妇幼保健协会病理专业委员会副主任委员
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常委
中国临床肿瘤学会肿瘤病理专家委员会常委
中国抗癌协会肿瘤病理专业委员会委员
《诊断病理学杂志》副主编
《中华病理学杂志》、《Virchows Archiv》杂志、《临床与实验病理学杂志》编委
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