《肿瘤瞭望》开设“例例在望”专栏，介绍国外期刊和网站发布的精彩肺癌病例，展示国内肺癌诊疗团队的珍贵诊疗经验。本文介绍《JTO临床和研究报告（JTO Clinical and Research Reports）》刊登的一则肺癌病例。
《肿瘤瞭望》开设“例例在望”专栏，介绍国外期刊和网站发布的精彩肺癌病例，展示国内肺癌诊疗团队的珍贵诊疗经验。本文介绍《JTO临床和研究报告（JTO Clinical and Research Reports）》刊登的一则肺癌病例。
ROS1受体酪氨酸激酶基因的染色体重排见于1-2%的非小细胞肺癌（NSCLC）患者[1]。克唑替尼和恩曲替尼是已获批的靶向ROS1的酪氨酸激酶抑制剂（TKI），能产生优异和持久的治疗应答[1]。ROS1 TKIs治疗ROS1重排NSCLC的一个重大挑战是出现靶点依赖性耐药（on-target resistance）。新型ROS1 TKI药物Repotrectinib（瑞普替尼）对G2032R和几种其他ROS1耐药突变有治疗活性[2]，而G2032R是对前几代ROS1 TKI最常见的耐药突变。瑞普替尼于2023年11月15日获得FDA批准上市，用于治疗ROS1阳性局部晚期或转移性NSCLC患者。
本文中报告了1例既往接受过大量治疗的晚期L1951R和L2026M突变ROS1重排NSCLC患者的治疗情况，该患者最初接受瑞普替尼治疗有效，但之后随着L2086F突变的出现，发生靶点依赖性耐药。随后，患者接受另一类对L2086F具有临床前活性的ROS1 TKI Cabozantinib（卡博替尼）治疗产生应答。
病例介绍
患者男，48岁，白人，从不吸烟，因咳嗽、气促就诊。胸部计算机断层扫描（CT）显示左肺下叶存在明显的持续性结节，其他肺叶有较小的结节。正电子发射断层扫描/计算机断层扫描（PET-CT）显示整个左肺下叶氟代脱氧葡萄糖（FDG）代谢活性欠均。其他部位未见FDG活性异常。脑部磁共振成像（MRI）未发现任何转移性病灶。
患者接受了左肺下叶的肺叶切除术，结果显示为肿瘤6cm，中分化腺癌，乳头状和附壁状混合型。荧光原位杂交（FISH）提示ROS1基因重排。所有淋巴结均未发生转移。由于肺部存在小结节，患者被诊断为IV期NSCLC，并开始服用克唑替尼（250mg，每日2次）。患者的药物治疗时间线详见图1A。
图1A：药物治疗时间线
克唑替尼治疗后，患者达到了放射学完全缓解。克唑替尼治疗17个月后，左肺上叶的一个结节开始增大。在接下来的16个月里，患者的肺部慢慢长出了更多的新结节。针对右肺进行楔形切除，获取组织进行二代测序（NGS），发现L1951R和L2026M耐药突变[3]。
塞瑞替尼用于患者的体外培养细胞系可产生治疗活性，因此患者转换为塞瑞替尼治疗（使用每日750mg的超说明书剂量，后来减至600mg）。在接下来的4个月期间，患者的最佳治疗应答是疾病稳定（SD）。
然后，患者接受了4个周期的卡铂联合培美曲塞治疗以及培美曲塞维持治疗，患者病情稳定了6个月。
患者开始接受洛拉替尼治疗（每日75mg的超说明书剂量），但未产生应答，且耐受性差。在洛拉替尼治疗8个月且疾病持续进展的情况下，患者进入了瑞普替尼的临床试验。
患者接受了160mg的瑞普替尼（每日一次，用药14日；之后每日两次）治疗，最初对治疗有应答（图1B和C）。在接受瑞普替尼治疗12个月后，患者出现左肺上叶的疾病进展。针对寡进展病灶进行楔形切除，然后进行NGS分析，发现了之前未检出的G2032R耐药突变，但没有其他变化。患者接受瑞普替尼治疗24个月后，疾病保持稳定，之后右肺上叶又出现了一个增大的结节。针对这一寡进展进行立体定向放射治疗（SBRT）。瑞普替尼总共治疗36个月后，患者发生整个胸部的多灶性疾病进展。基于右肺上叶进展病灶的活检组织进行NGS检测，发现一个新的L2086F突变，没有先前ROS1突变的证据。
图1B和图C：患者对瑞普替尼治疗产生应答
停用瑞普替尼，开始使用每天40mg卡博替尼。患者最初难以耐受这种治疗，需要短暂的治疗暂停和减量，但一个月后剂量重新增加到每日40mg。卡博替尼治疗开始后3个月进行的第一次CT扫描显示，患者获得部分缓解（PR）（图1D和图E）。到目前为止，治疗缓解已维持了7个月。
图1D和图E：CT扫描显示卡博替尼治疗达到部分缓解
病例讨论
本文介绍了一位既往接受过大量治疗、携带L1951R和L2026M耐药突变的晚期ROS1重排NSCLC患者的治疗情况。患者最初对瑞普替尼治疗有效。携带G2032R突变的疾病进展病灶被切除。在瑞普替尼的注册试验TRIDENT-1中，瑞普替尼治疗ROS1 TKI经治且基线G2032R突变NSCLC的客观缓解率（ORR）为59%（10/17）；然而，在43例既往接受至少一种ROS1 TKI的疾病进展NSCLC患者中，瑞普替尼治疗期间有5例患者发生ROS1 G2032R突变[2]。在这些情况下，我们仍然不清楚G2032R阳性克隆是在瑞普替尼治疗之前产生，然后被其他未知的瑞普替尼耐药机制所驱动，还是仅G2032R有时也导致耐药。
在这则病例中，对来自其他部位的组织进行的检测未再次观察到G2032突变，这提示G2032R克隆已经手术完全切除。在随后的治疗中出现了携带L2086F突变的克隆，其对卡博替尼治疗产生应答。
最近一项研究确定了ROS1重排NSCLC患者对克唑替尼和洛拉替尼的耐药机制，其中L2086F是检出的第二常见耐药突变[4]；体外模型显示，L2086F突变不仅导致洛拉替尼耐药，还可导致克唑替尼、恩曲替尼、塞瑞替尼、Taletrectinib（他雷替尼）和瑞普替尼耐药。2023年NPJ Precis Oncol期刊在线发表的一项研究显示，1例ROS1重排NSCLC患者接受洛拉替尼治疗后发生了L2086F和F2004V双重耐药突变，该患者接受卡博替尼治疗后达到了临床缓解[5]。
据我们所知，这是瑞普替尼治疗出现L2086F突变的第一份报告。我们希望这个病例可以为ROS1重排NSCLC的TKI治疗提供参考。
结论
对于接受瑞普替尼或其他ROS1 TKI治疗后发生L2086F突变的NSCLC患者，卡博替尼治疗似乎有用。鉴于L2086F突变对于大多数现有ROS1 TKI都是一个未解决的耐药机制，因此在新药研发中应优先考虑L2086F突变。
参考文献
1.Patil T，et al.Targeted therapies for ROS1-rearranged non-small cell lung cancer.Drugs Today(Barc).2019 Oct;55(10):641-652.
2.Drilon A，et al.Repotrectinib in ROS1 Fusion-Positive Non-Small Cell Lung Cancer.New England Journal of Medicine，2024 Jan 11;390(2):118-131.
3.McCoach CE，et al.Resistance Mechanisms to Targeted Therapies in ROS1+and ALK+Nonsmall Cell Lung Cancer.Clin Cancer Res.2018 Jul 15;24(14):3334-3347.Epub 2018 Apr 10.
4.Lin J，et al.Spectrum of Mechanisms of Resistance to Crizotinib and Lorlatinib in ROS1 Fusion-Positive Lung Cancer.Clin Cancer Res 2021;27(10):2899-909.
5.Sakamoto M and Patil T.Exceptional response to lorlatinib and cabozantinib in ROS1-rearranged NSCLC with acquired F2004V and L2086R resistance.npj Precision Oncology Journal Pre-proof June 8 2023[Online ahead of print]https://www.nature.com/articles/s41698-023-00381-0.
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