激素受体阳性（HR+）乳腺癌是乳腺癌的主要分子亚型，以CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗为主。PAM通路相关突变是其主要耐药机制之一，因此针对PAM通路的靶向治疗药物是临床研究热点。2024年5月31日至6月4日，美国临床肿瘤学会（ASCO）年会在芝加哥召开，汇聚全球肿瘤领域前沿信息，囊括了PAM通路靶向治疗、基因检测等研究内容。《肿瘤瞭望》特别邀请西安国际医学中心肿瘤医院薛妍教授，分享INAVO120研究、CAPItello-291研究带来的靶向治疗前沿动向，探讨了PAM通路的检测现状与优化策略。
编者按：激素受体阳性（HR+）乳腺癌是乳腺癌的主要分子亚型，以CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗为主。PAM通路相关突变是其主要耐药机制之一，因此针对PAM通路的靶向治疗药物是临床研究热点。2024年5月31日至6月4日，美国临床肿瘤学会（ASCO）年会在芝加哥召开，汇聚全球肿瘤领域前沿信息，囊括了PAM通路靶向治疗、基因检测等研究内容。《肿瘤瞭望》特别邀请西安国际医学中心肿瘤医院薛妍教授，分享INAVO120研究、CAPItello-291研究带来的靶向治疗前沿动向，探讨了PAM通路的检测现状与优化策略。
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《肿瘤瞭望》：本次ASCO大会报道了INAVO120研究的关键不良事件和患者报告结局（PRO）。从治疗的安全性和耐受性出发，您如何看待PAM通路抑制剂在HR+/HER2-晚期乳腺癌（ABC）的应用？
薛妍教授：INAVO120研究是第一个PAM通路抑制剂一线治疗HR+/HER2-乳腺癌取得成功的Ⅲ期临床研究。该研究中主要针对经组织或ctDNA检测确定存在PIK3CA突变，且在辅助内分泌治疗期间或治疗完成后12个月内发生疾病进展的患者。患者按1:1分组后，一线应用Inavolisib联合哌柏西利和氟维司群方案相比对照组安慰剂联合哌柏西利加氟维司群方案，可以显著延长中位无进展生存期（PFS），为15.0个月vs 7.3个月，HR=0.43。此次ASCO会议更新的随访数据显示Inavolisib可以增加后续治疗的获益，Inavolisib联合方案组较对照组中位第二次无进展生存期（PFS2）为24.0个月vs 15.1个月；中位至首次化疗时间（TFSC）为未达到（NE）vs 15.0个月。
在安全性方面，Inavolisib联合方案组任意级别的高血糖发生率为59%、腹泻为48%、皮疹为25%、口腔黏膜炎为51%。虽然大部分不良事件（AE）均会得到缓解，但≥3级的AE不容忽视，Inavolisib联合方案组≥3级高血糖发生率为6%、腹泻为4%、口腔黏膜炎为6%。提示在临床中应用PAM通路抑制剂时，应重视安全性的管理。
INAVO120研究结果
整体而言，目前不同PAM通路抑制剂的不良反应谱并不一致。AKT抑制剂卡匹色替（Capivasertib）的主要不良反应为腹泻和皮疹，临床处理经验丰富。mTOR抑制剂依维莫司则以口腔黏膜炎、皮疹、间质性肺炎为主。INAVO120研究中PI3K抑制剂Inavolisib三联方案则以血液学毒性、高血糖、腹泻、口腔黏膜炎为主，且发生率较高。因此，我们在临床治疗过程中，要做好对患者的筛选、随访和监测，进而促进PAM通路抑制剂惠及更多患者。
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《肿瘤瞭望》：近日举行的ESMO BC大会还报道了CAPItello-291研究的更长随访数据。您如何评价AKT抑制剂卡匹色替在HR+/HER2-ABC患者中的应用价值？
薛妍教授：CAPItello-291研究是第一个主要纳入CDK4/6抑制剂（CDK4/6i）经治患者，并接受AKT抑制剂卡匹色替治疗取得阳性结果的Ⅲ期临床试验。该研究中有69%的患者为CDK4/6i经治患者，随机分组后分别予以卡匹色替联合氟维司群方案和安慰剂联合氟维司群方案。结果显示，卡匹色替组和安慰剂组的总人群mPFS为7.3个月vs 3.6个月，HR=0.60，AKT通路突变人群mPFS为7.3 vs 3.1个月，获益更为显著。中国队列PFS数据显示两组间总人群HR=0.51，AKT突变人群HR=0.41，获益幅度更大。
CAPItello-291研究AKT突变人群获益更多，中国人群获益幅度更大
前不久ESMO BC大会报道了该研究更长时间的随访结果，显示卡匹色替组较安慰剂组的全人群PFS2为14.7个月vs 12.5个月，HR=0.7，PIK3CA/AKT1/PTEN突变人群PFS2则达到了15.5个月vs 10.8个月，HR=0.52。无论是全人群，还是PIK3CA/AKT1/PTEN突变人群，卡匹色替组的mTFSC均为11.0个月。
CAPItello-291研究PFS2
从整体表现来看，卡匹色替疗疗效明显，安全性和耐受性也非常好。CAPItello-291研究显示卡匹色替组整体不良反应发生率低，≥3级高血糖发生率仅为2.3%、口腔黏膜炎的发生率为2.0%，因卡匹色替AE导致的停药率是12%。因此，卡匹色替可谓目前所有PAM通路抑制剂中毒副反应相对温和，耐受性较好的药物。总之，在后CDK4/6i时代，CAPItello-291研究为HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的二线治疗带来破局，以充足的循证医学证据推动AKT抑制剂卡匹色替成为二线靶向内分泌治疗的首选方案。
如今，卡匹色替联合CDK4/6i和氟维司群于一线应用的Ⅲ期CAPItello-291研究正在开展中，入组的患者同样是（新）辅助内分泌治疗期间或结束12个月内进展的人群。此类患者为内分泌原发耐药或继发耐药人群，我们期待卡匹色替的联合治疗方案能够取得阳性结果，为未来HR+/HER2-晚期乳腺癌的一线治疗提供新的数据和新的治疗策略。
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《肿瘤瞭望》：PI3K抑制剂、AKT抑制剂等新型靶向治疗往往需要基于生物标志物的指导。在乳腺癌患者中PAM通路突变率如何？您在临床中如何把握检测时机？
薛妍教授：在PAM通路抑制剂方面，PI3K抑制剂包括阿培利司、Inavolisib，主要是用于携带PIK3CA突变的患者；AKT抑制剂卡匹色替对至少含有PIK3CA/AKT1/PTEN突变之一的患者均有效果，覆盖人群更广。
PAM通路的突变率较高，约为50%，其中大约35%为PIK3CA突变，占主导地位，AKT突变5%，PTEN 5%。中国人群的数据显示PAM突变率更高，达到62.8%，PIK3CA突变率为44%，同样占据主导地位。此外，还有许多患者存在AKT突变和PTEN丢失。因此，在PAM通路抑制剂中，卡匹色替可以覆盖更多PAM通路突变患者。
在PAM通路突变的检测时机方面，我建议应尽早检测，检测方式可以选择组织样本检测或采用液体活检。在临床工作中，一旦确诊HR+/HER2-患者出现转移或疾病进展，就应该进行常规检测，从而为患者的精准治疗和精准预测提供指导，争取更多精准治疗机会，最大化患者总体生存获益。
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《肿瘤瞭望》：真实世界中PAM通路的检测情况如何？请结合本次ASCO大会相关进展介绍一下。
薛妍教授：此次ASCO大会中，一项来自美国的回顾性队列研究分析了HR+/HER2-晚期乳腺癌PIK3CA/AKT1/PTEN变异的检测模式和流行率。结果显示，在2017年到2021年间，仅有37%患者接受了第二代基因测序（NGS）检测。患者从确诊晚期乳腺癌到初次PIK3CA检测的的时间为148天，到初次AKT1/PTEN检测的时间为188天。92%~93%的患者基因检测在一线治疗开始之后。患者整体的突变率较高，含有至少一个PIK3CA/AKT1/PTEN变异的比例达到55%。因此，本项美国真实世界研究提示临床中PAM通路变异的检测仍是不够充分的。
美国真实世界研究检测现状
另一项研究对液体活检和组织活检进行了配对比较。该研究依据CAPItello-291研究PAM通路变异的定义进行检测，进而分析了ctDNA肿瘤分数（TF）与不同样本间一致性的关系。结果显示，在ctDNA TF≥1%的情况下，液体活检和组织活检NGS数据之间PIK3CA/AKT1/PTEN变异的检测一致性较高，TF≥10%、TF 1–10%的总体阳性百分比一致性（PPA）分别为92.5%、97.1%；TF≤1%的PPA为33.9%，两种检测方式的一致性较差。基于此，本研究提示在ctDNA TF值＞1%的前提下，液体活检或组织活检均是PAM通路变异的有效检测方式，临床可据此为患者提供更合适的选择。
薛妍教授
西安国际医学中心肿瘤医院副院长
肿瘤一病区主任
中国健康促进基金会乳腺疾病专家委员会副主委
中国性学会乳腺疾病分会副主委
北京乳腺病防治学会肿瘤免疫治疗分会副主委
中国医药教育协会乳腺疾病专业委员会常委
中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会委员
中国临床肿瘤学会乳腺癌专家委员会委员
中国临床肿瘤学会老年肿瘤防治专家委员会委员
中华医学会肿瘤学分会肿瘤支持康复治疗学组委员
中国医师协会肿瘤医师分会第二届委员会乳腺癌学组委员
西安医学会精准医学分会主委
西安市癌症康复协会肿瘤筛查与早诊早治专委会主委
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