美国东部时间5月31日至6月4日，一年一度的肿瘤学国际盛会美国临床肿瘤学会（ASCO）年会在芝加哥举行。《肿瘤瞭望》选取ASCO报道的重要研究，邀请国内大咖专家予以点评。本文介绍四川大学华西医院田攀文教授对CodeBreaK 101研究结果（摘要号8512）的解读。
美国东部时间5月31日至6月4日，一年一度的肿瘤学国际盛会美国临床肿瘤学会（ASCO）年会在芝加哥举行。《肿瘤瞭望》选取ASCO报道的重要研究，邀请国内大咖专家予以点评。本文介绍四川大学华西医院田攀文教授对CodeBreaK 101研究结果（摘要号8512）的解读。
CodeBreaK 101试验更新：Sotorasib联合铂类双药化疗治疗KRAS G12C突变晚期NSCLC
背景
Sotorasib联合铂类双药化疗可能提高抗肿瘤活性并克服KRAS G12C突变晚期NSCLC的治疗耐药。研究者报告了国际Ib期CodeBreaK 101研究（NCT04185883）中sotorasib联合卡铂和培美曲塞的疗效和安全性数据更新。
方法
KRAS G12C突变的晚期NSCLC患者接受了sotorasib 960mg，每天一次（QD）+卡铂AUC 5静脉注射（IV）每3周一次（Q3W）和培美曲塞500mg/m2 IV Q3W，最多4个周期。随后接受sotorasib+培美曲塞维持治疗，直至疾病进展或出现不可接受的毒性。基于患者先前接受的针对局部晚期/转移性疾病的治疗线数（1L和2L+）进行了分析。主要终点是安全性/耐受性。次要终点包括客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、缓解持续时间（DoR）、根据RECIST v1.1标准研究者评估的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。
结果
截至2023年12月1日，58例患者（中位年龄65.5岁；45%男性；ECOG评分0/1的患者分别占38%和62%）接受了sotorasib加卡铂和培美曲塞治疗；37例（64%）患者为一线治疗，21例（36%）患者为≥二线治疗（其中18/21既往接受了抗PD-(L)1疗法）。
93%的患者（54例）发生了与治疗相关的不良事件（TRAEs）；3级至4级占52%（30例），其中1例（2%）死亡（见表1）。
在处于一线治疗的患者中，ORR为65%（95%CI:46.5-80.3），DCR为100%，中位DoR为9.1个月（95%CI:4.4-12.5），中位PFS为10.8个月（95%CI:5.4-NE；中位随访9.2个月）。在PD-L1<1%亚组中（n=19），中位PFS为11.9个月（95%CI:5.3-NE）。
在≥二线治疗的患者中，ORR为42%（95%CI:20.3-66.5），DCR为84%，中位DOR未达到，中位PFS为8.3个月（95%CI:4.1–NE；中位随访4.4个月）
OS数据不成熟。
表1.安全性数据
*致死性TRAE是由卡铂和培美曲塞引起的发热性中性粒细胞减少症。
结论
在CodeBreaK 101研究中，sotorasib联合铂类双药化疗展现了强大且持久的反应，并且具有可控的安全性，支持在正在进行的CodeBreaK 202 III期试验中评估这一方案用于治疗初治、PD-L1阴性、KRAS G12C突变的晚期NSCLC（NCT05920356）。
田攀文教授点评
尽管中国肺腺癌患者中的KRAS G12C突变的发生率仅为3.5%左右[1]，但中国肺癌患者人群基数庞大，KRAS G12C突变的患者数量仍不容小觑。在国内外的临床实践中，针对KRAS G12C突变NSCLC的一线治疗主要参考驱动基因阴性患者的标准治疗，而针对KRAS G12C突变的两个靶向药sotorasib和adagrasib则被FDA批准用于KRAS G12C突变NSCLC患者的后线治疗。然而，sotorasib和adagrasib单药治疗的ORR仅在40%左右[2，3，4]，不尽人意，因此探索联合治疗模式势在必行。
CodeBreaK 101是探索sotorasib联合含铂化疗治疗KRAS G12C突变晚期NSCLC的疗效和安全性的研究，尽管样本量不算大，但在初治队列中ORR能达到65%，mPFS达到10.8个月，而其中PD-L1<1%的患者的mPFS更是达到了11.9个月，显示出惊人的疗效。Sotorasib联合含铂化疗在后线队列中的ORR仍达42%，mPFS为8.3个月，相较于sotorasib单药后线治疗KRAS G12C突变NSCLC患者6.8个月的mPFS，还是有1.5个月的提升。目前mOS的数据尚未成熟，也期待更长的随访来回答联合治疗是否可延长患者的长期生存。
此外，联合治疗的安全性也是不可忽视的问题。该研究中，联合治疗3-4级的AE发生率为52%，主要的≥3级的TRAE是与化疗相关的血液学毒性，如中性粒细胞减少、血小板减少、贫血等，是可管可控的。总的来说，sotorasib联合化疗治疗KRAS G12C突变NSCLC是一种有潜力的临床治疗方案。
参考文献
[1]Bob T.Li，et al.Sotorasib plus carboplatin and pemetrexed in KRAS G12C advanced NSCLC:Updated analysis from the international CodeBreaK 101 trial.2024 ASCO，abstract 8512
[2]Chen H，Huang D，Lin G，et al.The prevalence and real-world therapeutic analysis of Chinese patients with KRAS-Mutant Non-Small Cell lung cancer.Cancer Med.2022 Oct;11(19):3581-3592.
[3]Jänne PA，Riely GJ，Gadgeel SM，et al.Adagrasib in Non-Small-Cell Lung Cancer Harboring a KRASG12C Mutation.N Engl J Med.2022 Jul 14;387(2):120-131.
[4]Skoulidis F，Li BT，Dy GK，et al.Sotorasib for Lung Cancers with KRAS p.G12C Mutation.N Engl J Med.2021 Jun 24;384(25):2371-2381.
田攀文教授
医学博士、主任医师、博士生导师
四川大学华西医院肺癌中心副主任
四川大学华西医院呼吸与危重症医学科医疗组长
中国抗癌协会中西整合肺癌专委会委员
中国抗癌协会个案管理专委会委员
四川省抗癌协会肿瘤呼吸病学专委会副主任委员
四川省医学会呼吸专委会肺癌学组副组长
参与获得国家科技进步奖二等奖，四川省科技进步奖一等奖
主持国家自然科学基金面上项目、四川省科技厅重点项目等
会场花絮
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