黏膜型黑色素瘤是亚洲特别是中国黑色素瘤中一种特殊亚型，在欧美高加索人群中罕见，在中国黑色素瘤中约占1/4，相对皮肤型黑色素瘤，黏膜亚型侵袭性更强，自然病程预后更差，近年来，以免疫检查点抑制剂为基础的免疫治疗以及各种联合治疗策略对此类患者的总生存期延长和预后的改善起到了极其重要的作用，为患者带来了新的希望。在近期举办的2024中国临床肿瘤学会（CSCO）指南大会上，福建省肿瘤医院的陈誉教授就黏膜型黑色素瘤辅助治疗指南的更新和诊疗最新进展做了详细阐述，总结如下。
编者按：黏膜型黑色素瘤是亚洲特别是中国黑色素瘤中一种特殊亚型，在欧美高加索人群中罕见，在中国黑色素瘤中约占1/4，相对皮肤型黑色素瘤，黏膜亚型侵袭性更强，自然病程预后更差，近年来，以免疫检查点抑制剂为基础的免疫治疗以及各种联合治疗策略对此类患者的总生存期延长和预后的改善起到了极其重要的作用，为患者带来了新的希望。在近期举办的2024中国临床肿瘤学会（CSCO）指南大会上，福建省肿瘤医院的陈誉教授就黏膜型黑色素瘤辅助治疗指南的更新和诊疗最新进展做了详细阐述，总结如下。
黏膜型黑色素瘤：隐匿的威胁与挑战
黏膜型黑色素瘤是指发生于鼻腔、口咽、食道、肛周直肠以及男女生殖系统等黏膜部位的黑色素瘤，相对于皮肤亚型，黏膜型黑色素瘤发病部位隐秘，因此往往难以在早期发现。研究显示，与皮肤亚型相比，黏膜型黑色素瘤在流行病学、基因组学特征以及自然病程预后以及对我们目前常规靶向以及免疫治疗的响应率均有很大差异，黏膜型黑色素瘤诊疗难度更高、预后更差。黏膜型黑色素瘤首次确诊时的中位年龄在67岁，>50%发病时为疾病晚期，20%~25%无黑色素表现[1]，黏膜型黑色素瘤5年生存显著低于皮肤黑色素瘤[2]。
根据现有研究提示，黏膜型黑色素瘤在PD-L1表达及基因突变方面与皮肤黑色素瘤存在差异。在分子遗传学方面，PD-L1（程序性死亡配体1）是一个关键的免疫检查点分子，它通过与PD-1（程序性死亡受体1）结合来抑制T细胞的活化和功能，进而帮助肿瘤细胞逃避免疫系统的攻击。在皮肤黑色素瘤中，PD-L1的表达通常较高，这使得患者能从以PD-1/PD-L1为通路的免疫治疗中显著获益。然而，在黏膜型黑色素瘤中，PD-L1的表达通常较皮肤黑色素瘤低[3]。此外，黏膜型黑色素瘤在基因突变方面也表现出与皮肤黑色素瘤的不同。单核苷酸变异（SNV）和热点突变在皮肤黑色素瘤中较为常见[4-5]，很多患者能从相关突变所对应的靶向治疗中获益。然而，在黏膜型黑色素瘤中，这些突变的频率通常较低，进而限制了针对这些靶点的靶向治疗的应用。
免疫+抗血管有望成为晚期黏膜黑色素瘤一线治疗新标准
针对黏膜黑色素瘤的治疗困境，中国学者迎难而上，积极探索发现这一难治性亚型能从以免疫为基础的联合治疗中显著获益[6]。2019年，中国学者首次在全球开创性地开展了特瑞普利单抗联合阿昔替尼治疗转移性黏膜型黑色素瘤的试验探索。结果显示，客观缓解率（ORR）达到48.3%，中位生存（mOS）达20.7个月，中位无进展生存（mPFS）达7.5个月。2022 ASCO会议上，阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗治疗不可切除或转移性黏膜型黑色素瘤，ORR达到45.0%，中位无进展生存（mPFS）达8.2个月。
化疗是黏膜黑色素瘤辅助治疗的基石
目前，PD-1单抗已广泛应用于皮肤黑色素瘤的辅助治疗。在黏膜亚型方面，经过中国学者多年的探索和积累，已证实在降低复发方面化疗＞PD-1i＞HDI。
北京大学肿瘤医院牵头开展的一项开放标签的、多中心、II期随机对照研究[7]，旨在比较高剂量IFN-α2b（HDI）vs替莫唑胺+顺铂用于黏膜黑色素瘤术后辅助的有效性和安全性。结果显示，在RFS&OS方面，替莫唑胺+顺铂(TMZ+DDP)效果优于HDI和观察组（mRFS：20.8 m vs.9.4 m vs.5.4 m；mOS：48.7 m vs.40.4 m vs.21.2 m）。另一项III期随机对照研究[8]再次证实：化疗(TMZ+DDP)辅助治疗黏膜型黑色素瘤，较HDI显著降低复发和转移风险（RFS：15.53 vs.9.47，DMFS:16.8 vs.9.57，OS:41.20 vs.35.73）。
随后，北京大学肿瘤医院开展了特瑞普利单抗vs HDI用于黏膜黑色素瘤辅助治疗的头对头研究[9]。结果显示，特瑞普利单抗和HDI在RFS基本相当，在PD-L1（+）亚组中，特瑞普利单抗RFS有延长的趋势。但特瑞普利单抗较HDI安全性更优，HDI组3-4级TREAs达84.7%，而特瑞普利单抗仅15.1%。
在上述研究基础上，北京大学肿瘤医院进一步开展了真实世界的回顾性队列研究[10]，旨在观察替莫唑胺+顺铂vs PD-1i用于黏膜黑色素瘤辅助治疗的有效性和安全性。结果发现，化疗组在mRFS（28.2 vs.12.0个月；HR=0.64，95%CI：0.42～0.98，P=0.04），mDMFS（42.0 vs.19.0个月；HR=0.58，95%CI：0.36～0.92，P=0.02）和mOS方面（93.4 vs.39.3个月；HR=0.56，95%CI：0.33～0.94，P=0.03）均优于PD-1i。该研究结果也登顶2023ASCO ORAL，是中国学者为黏膜黑色素瘤这一难治性亚型的治疗做出的又一重要贡献。
目前，由北京大学肿瘤医院牵头，福建省肿瘤医院等全国多家中心正在开展特瑞普利单抗+化疗vs化疗的多中心、随机、双盲、安慰剂对照III期临床研究，旨在探索特瑞普利单抗+化疗用于黏膜亚型辅助治疗能否给患者带来更好的RFS、DMFS和OS获益。
黏膜黑色素瘤新辅助治疗已取得初步进展
基于特瑞普利单抗+阿昔替尼在晚期黏膜黑色素瘤治疗中所取得的突破性进展，中国学者积极探索该方案用于黏膜亚型新辅助治疗的可能性[11]。结果显示，联合治疗的病理缓解率高达33.3%，mEFS达11.1个月，病理缓解患者的中位RFS达11.7个月。该研究结果已于2023年登顶《肿瘤学年鉴》（Annals of Oncology）。此外，2023年ASCO年会发表的同类研究[12]再次证实，PD-1i+抗血管用于黏膜黑色素瘤新辅助治疗是一种可行的方案。
结语
黏膜型黑色素瘤是一种诊疗难度极高的恶性肿瘤，初诊时晚期患者比例高、预后差。中国学者积极探索，致力于为黏膜黑色素瘤患者提供疗效更佳的治疗方案。针对转移性黏膜黑色素瘤，免疫+抗血管有望成为新标准。针对可切除黏膜型黑色素瘤的辅助治疗，TMZ+DDP是首选方案，化疗+PD-1单抗能否给患者带来更好的临床获益，目前正在探索中；对化疗不耐受的患者，特瑞普利单抗是优选方案，特别PD-L1(+)患者。
参考文献
[1]Nagashree Seetharamu，et al.Oncologist，2010;15(7):772-81
[2]Lisa Altieri，et al.J Am Acad Dermatol，2019 Jul;81(1):136-142.e2.
[3]Genevieve J Kaunitz，et al.Lab Invest(2017)97(9):1063–71.
[4]Felicity Newell，et al.Nat Commun.2019 Jul 18;10(1):3163;
[5]Kelsey W Nassar，et al.Semin Cancer Biol.2020 Apr;61:139–148;
[6]Xinan Sheng，et al.J Clin Oncol.2019 Nov 10;37(32):2987-2999.
[7]Lian B，et al.Clin Cancer Res 2013，19(16):4488-4498
[8]Lian B，et al.2018 ASCO Abs.9589
[9]B Lian，C Cui，et al，Annals of Oncology，2022.07
[10]B Lian，et al.2023 ASCO.Oralr#9508
[11]Lian B，Li Z，Wu N，et al.Ann Oncol.2023 Nov 11:S0923-7534(23)05061-5.
[12]Lili Mao，et al.2023 ASCO.poster#9514
陈誉教授
福建省肿瘤医院
肿瘤学博士、主任医师、博士研究生导师
中共福建省肿瘤医院党委委员，大内科总支部书记
黑色素瘤、泌尿软组织肿瘤内科亚专科主任
肿瘤医院内科学教研室主任
福建省肿瘤医院药物临床试验机构副主任兼I期病房主任
福建省高层次人才C类
福建省五四青年奖章获得者
中华医学会肿瘤学分会肿瘤内科专家委员会委员
中国抗癌协会多原发和不明原发专业委员会常务委员
中国抗癌协会第一届青年理事会常务理事
中国临床肿瘤学会（CSCO）黑色素瘤专家委员会常务委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）免疫治疗专家委员会委员
福建省抗癌协会第一届青年理事会常务副会长
福建省抗癌协会第一届黑色素瘤专业委员会主任委员
福建省抗癌协会第二届肿瘤内科专业委员会副主任委员
国家卫健委2022年《黑色素瘤诊疗指南》、《CSCO黑色素瘤诊疗指南》、《CSCO尿路上皮癌诊疗指南》、《CSCO原发性肝癌诊疗指南》执笔人，国家卫健委黑色素瘤单病种质控专家
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