在刚刚结束的2024年欧洲肺癌大会（ELCC）上，多项肺癌诊疗相关最新研究成果发布。在EGFR外显子20插入（EGFR ex20ins）突变非小细胞肺癌（NSCLC）领域，本次大会以口头报告形式报道了两项重要研究，分别为Becotarug（JMT101）+奥希替尼治疗EGFR ex20ins突变局部晚期或转移性NSCLC的II期BECOME研究（摘要号137MO），以及Amivantamab（埃万妥单抗）+化疗vs化疗一线治疗EGFR ex20ins突变晚期NSCLC的PAPILLON研究进展后分析（摘要号2MO）。本文介绍浙江省肿瘤医院范云教授、陈凯燕医生对PAPILLON研究数据的点评以及针对EGFR ex20ins突变NSCLC一线靶向治疗的思考。
在刚刚结束的2024年欧洲肺癌大会（ELCC）上，多项肺癌诊疗相关最新研究成果发布。在EGFR外显子20插入（EGFR ex20ins）突变非小细胞肺癌（NSCLC）领域，本次大会以口头报告形式报道了两项重要研究，分别为Becotarug（JMT101）+奥希替尼治疗EGFR ex20ins突变局部晚期或转移性NSCLC的II期BECOME研究（摘要号137MO），以及Amivantamab（埃万妥单抗）+化疗vs化疗一线治疗EGFR ex20ins突变晚期NSCLC的PAPILLON研究进展后分析（摘要号2MO）。本文介绍浙江省肿瘤医院范云教授、陈凯燕医生对PAPILLON研究数据的点评以及针对EGFR ex20ins突变NSCLC一线靶向治疗的思考。
英文标题：Amivantamab Plus Chemotherapy vs Chemotherapy as First-Line Treatment in EGFR Exon 20 Insertion-mutated Advanced NSCLC：Analysis of Post-Progression Endpoints From PAPILLON
中文标题：埃万妥单抗+化疗vs化疗一线治疗EGFR ex20ins突变晚期NSCLC：PAPILLON试验疾病进展后终点分析
PAPILLON研究将308例患者随机分组（联合组：153例；化疗组：155例），在盲法独立中心评审委员会（BICR）证实疾病进展后，允许化疗组的患者交叉。中位随访14.9个月时，埃万妥单抗+化疗组和化疗组分别有54%和85%的患者停止治疗。
PAPILLON研究设计
2024 ELCC展示的PAPILLON研究进展后结果显示，中位随访14.9个月时，联合治疗的中位至治疗终止时间（TTD）为13.2个月(95%CI:11.8-15.2)，单独化疗为7.5个月(95%CI:7.0-8.4)(HR=0.38；95%CI:0.28-0.51；P<0.0001)；在12个月和18个月时，Amivantamab+化疗组分别有58%和35%的患者仍在接受治疗，而单独化疗组的对应数据仅为21%和5%。联合治疗组的中位至后续治疗时间（TTST）为17.7个月（95%CI:13.7-不可评价[NE]），单独化疗组为9.9个月(95%CI:8.6-11.1)(HR=0.35；95%CI:0.25-0.49；P<0.0001)。在12个月和18个月时，联合治疗组分别有68%和49%的患者未接受后续治疗，而单独化疗组分别有36%和14%的患者未接受后续治疗。
在停止治疗的患者中，埃万妥单抗+化疗组和单用化疗组分别有52%（43/83）和72%（94/131）开始了后续治疗，最常见的是化疗和埃万妥单抗单药治疗，其中联合组30%（13/43）接受化疗，单用化疗组76%（71/94）接受埃万妥单抗治疗。在化疗组71例接受二线埃万妥单抗单药的患者中，65名患者是交叉跨组治疗；其中在65例跨组患者中，46%（30/65）停止了埃万妥单抗单药治疗，中位治疗持续时间为4.9个月（范围：0~18.2），中位TTD为9.7个月（95%CI:6.7-11.0）。
PAPILLON研究中疾病进展后的后续治疗
专家点评
EGFR外显子20插入突变（EGFR ex20ins）是EGFR第三常见的突变类型，约占EGFR突变型NSCLC的12%；因其亚型众多、异质性强，及TKI结合域的空间位阻效应导致其对常用的EGFR-TKIs并不敏感；一直以来，含铂化疗是其一线标准治疗，5年OS率仅为8%[1，2]。
埃万妥单抗是全人源EGFR-MET双特异性抗体，在作用于相关靶点的同时利用抗体依赖的细胞毒作用（ADCC）抑制肿瘤细胞生长，带来长期的疗效获益[3]。2023 ESMO会议公布的PAPILLON研究评估了埃万妥单抗联合化疗vs化疗一线治疗EGFR ex20ins突变晚期NSCLC的客观缓解率（ORR；73%vs 47%，P＜0.001）、无进展生存（PFS；11.4个月vs 6.7个月，HR=0.40，P＜0.0001）以及自随机分组至第2次疾病进展/死亡时间（PFS2；NE vs 17.2个月，HR=0.49，P=0.0001）等疗效和安全性数据，奠定了埃万妥单抗联合化疗在EGFR ex20ins晚期NSCLC患者一线治疗中的地位，并于2024年3月1日获得美国FDA批准上市。
2023 ESMO公布的PAPILLON研究BICR PFS数据
2023 ESMO公布的PAPILLON研究PFS2数据
本次ELCC会议持续更新了PAPILLON研究中疾病进展后的次要终点TTD和TTST，显示埃万妥单抗+化疗组的中位TTD（13.2个月vs 7.5个月，HR=0.38，P<0.0001）和TTST（17.7个月vs 9.9个月，HR=0.35，P<0.0001）比单纯化疗组均显著延长。作为辅助支持PFS的指标，TTD和TTST的获益同样证明了联合治疗的疗效，进一步夯实了埃万妥单抗联合化疗的新一线标准地位。另一方面，在允许化疗组交叉的前提下，跨组治疗患者接受埃万妥单抗治疗的中位治疗持续时间仅为4.9个月，中位TTD为9.7个月；而在CHRYSLAS试验中埃万妥单抗二线单药治疗的PFS为8.3个月，缓解持续时间（DOR）为11.1个月；未来该研究总生存（OS）数据的披露非常值得关注。
无独有偶，2023 ESMO年会上亦公布了舒沃替尼一线治疗EGFR ex20ins突变晚期NSCLC的初步疗效数据（N=28）：单药治疗的ORR高达78.6%，中位PFS达到12.4个月；但仍需正在进行的III期研究WU-KONG28进一步确证疗效。
未来，期望持续的新药研发和不同联合策略的涌现能给EGFR ex20ins突变人群带来百家争鸣的靶向治疗新时代，重塑一线治疗格局以延长患者生存并改善生活质量。
参考文献：
1.Bazhenova L，Minchom A，Viteri S，Bauml JM，Ou SI，Gadgeel SM，Trigo JM，Backenroth D，Li T，Londhe A，Mahadevia P，Girard N.Comparative clinical outcomes for patients with advanced NSCLC harboring EGFR exon 20 insertion mutations and common EGFR mutations.Lung cancer(Amsterdam，Netherlands)2021，162:154-161.
2.Dorta-Suárez M，de Miguel M，Amor-Carro O，Calderón JM，González-Ortega M，Rodríguez-Abreu D.The state of the art of EGFR exon 20 insertions in non-small cell lung cancer:Diagnosis and future perspectives.Cancer treatment reviews 2024，124:102671.
3.Vijayaraghavan S，Lipfert L，Chevalier K，Bushey BS，Henley B，Lenhart R，Sendecki J，Beqiri M，Millar HJ，Packman K，Lorenzi MV，Laquerre S，Moores SL.Amivantamab(JNJ-61186372)，an Fc Enhanced EGFR/cMet Bispecific Antibody，Induces Receptor Downmodulation and Antitumor Activity by Monocyte/Macrophage Trogocytosis.Molecular cancer therapeutics 2020，19(10):2044-2056.
专家介绍
范云教授
浙江省肿瘤医院
胸部肿瘤内科主任，主任医师，博导
中国临床肿瘤学会（CSCO）常务理事
CSCO小细胞肺癌专家委员会副主任委员
CSCO患者教育专家委员会副主任委员
中国医师协会肿瘤多学科诊疗专委会常委
浙江省抗癌协会肿瘤内科专委会主任委员
浙江省医师协会肿瘤精准治疗专委会主任委员
浙江省医学会肿瘤学分会副主任委员
陈凯燕医生
浙江省肿瘤医院胸部肿瘤内科主治医师
浙江省抗癌协会肿瘤内科专业委员会青委会委员兼秘书
浙江省抗癌协会纵隔、胸膜肿瘤专业委员会秘书
2021年获选CSCO“35 under 35”优秀青年肿瘤医生
以第一作者在WCLC、ESMO、ELCC、CSCO、FACO等肿瘤学会议上口头汇报或壁报交流学术成果，获得ELCC Travel Award
以第一作者在Journal of Translational Medicine、Lung Cancer、Clinical Lung Cancer等杂志发表SCI论文10余篇
主持浙江省自然科学基金1项、浙江省医药卫生科技计划2项
京公网安备 11010502033352号