在转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）领域，PROfound研究开启了前列腺癌精准靶向治疗的时代，PROpel研究则将PARP抑制剂（PARPi）拓展至mCRPC一线治疗。在刚刚开幕的2024年ASCO-GU大会上报道的BRCAAway研究试图探讨mCRPC一线治疗的最佳模式，是新型内分泌治疗药物（NHA）或PAPR抑制剂单药治疗，还是二者联合治疗？另一方面，BRCA1/2等DNA同源重组修复（HRR）基因检测是指导PARP抑制剂的重要前提，真实世界中的前列腺癌基因检测仍存在哪些问题？南京大学医学院附属鼓楼医院庄君龙教授在ASCO-GU大会现场接受《肿瘤瞭望》的采访中，分享了他的真知灼见。
编者按：在转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）领域，PROfound研究开启了前列腺癌精准靶向治疗的时代，PROpel研究则将PARP抑制剂（PARPi）拓展至mCRPC一线治疗。在刚刚开幕的2024年ASCO-GU大会上报道的BRCAAway研究试图探讨mCRPC一线治疗的最佳模式，是新型内分泌治疗药物（NHA）或PAPR抑制剂单药治疗，还是二者联合治疗？另一方面，BRCA1/2等DNA同源重组修复（HRR）基因检测是指导PARP抑制剂的重要前提，真实世界中的前列腺癌基因检测仍存在哪些问题？南京大学医学院附属鼓楼医院庄君龙教授在ASCO-GU大会现场接受《肿瘤瞭望》的采访中，分享了他的真知灼见。
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《肿瘤瞭望》：BRCA突变是目前前列腺癌中最具有临床意义的突变类型。本次ASCO-GU中看到展示BRCA突变的mCRPC患者接受不同一线治疗的BRCAAway研究疗效结果的公布。您能为我们介绍一下BRCAAway研究吗？
庄君龙教授：BRCAAway研究是一项探讨不同PARPi或NHA一线治疗模式的多队列II期研究，入组患者均为初治的mCRPC（mHSPC阶段没有接受过抗雄治疗），随机分成4个队列，队列1-3是针对BRCA1/2和/或ATM突变的患者：队列1使用阿比特龙（允许进展后交叉使用奥拉帕利）；队列2使用奥拉帕利（允许进展后交叉使用阿比特龙）；队列3则使用奥拉帕利＋阿比特龙；队列4是针对其他非经典的DNA修复缺陷基因患者，使用奥拉帕利＋阿比特龙。本次ASCO-GU大会报道队列1-3的结果显示，中位PFS分别为8.4个月、14个月和39个月，PSA缓解率（PSA RR）分别为61%、67%和95%。
△BRCAAway研究设计
△BRCAAway研究的疗效总结
结合BRCAAway研究以及其他研究来看，对于携带BRCA突变的mCRPC患者，使用针对性的靶向治疗药物例如奥拉帕利，可能比传统的化疗或激素疗法提供更好的疗效。整体而言，相比奥拉帕利单药，奥拉帕利联合NHA能够发挥更为显著的疗效；同时，从队列1、队列2中的结果也可以看到，对于BRCA突变患者奥拉帕利单药的PFS和PSA RR在数值上也不亚于单药NHA。因此，尽早使用奥拉帕利单药或联合治疗能够给患者带来较好的生存获益。希望未来能够看到更多来自奥拉帕利相关研究的数据报道，为前列腺癌精准治疗提供指导。
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《肿瘤瞭望》：从研究报道可以看到特定靶点突变例如BRCA突变人群对于PARP抑制剂有显著获益。这也给临床提出了需要以分子分型为指导，通过基因检测来指导精准靶向治疗的要求。请问本次ASCO-GU大会中，有哪些关于基因检测指导PARPi治疗的应用的研究进展？
庄君龙教授：BRCA1/2等HRRm基因的检测，是指导奥拉帕利等PARP抑制剂的重要前提。那么真实世界中的基因检测是否充分？本次ASCO-GU大会有一些真实世界研究给我们带来一定的检测启示。一项来自美国的真实世界研究（摘要号：332）强调了对mCRPC患者进行早期HRRm检测的必要性，以便患者及时获得最佳治疗，该研究显示大多数患者在mCRPC诊断后十几个月才接受HRRm相关检测，等到他们接受奥拉帕利治疗时已存在高负荷的骨转移和远处转移，在mCRPC发生之前或发生时对患者进行HRR检测，将有助于在疾病过程较早期进行奥拉帕利治疗。另一项美国的真实世界研究（摘要号：91）显示，只有不到一半的mCRPC患者接受了HRRm检测，PARPi在mCRPC真实世界中的应用不足仍有待解决。
△美国真实世界研究（ASCO-GU 2024，摘要号：332）：总体人群的至mCRPC诊断后HRRm检测阳性时间长达16.9个月
△美国真实世界研究（ASCO-GU 2024，摘要号：332）：仅有49%的mCRPC患者接受了HRR基因检测
这两项研究分别反映了当前晚期前列腺癌基因检测面临的两个问题：一是基因检测时机较晚，二是基因检测率较低。临床医生需要进行思考，如何更好地使用基因检测为前列腺癌患者带来更大帮助。
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《肿瘤瞭望》：面对您提到的目前基因检测时机较晚以及基因检测率较低的问题，您认为应当怎样解决？
庄君龙教授：首先，需要提高医生的检测意识。尽管上述真实世界研究中，美国的HRR基因检测率仍不充分，但也已经达到了将近50%的水平；而国内目前的整体基因检测水平仅20%左右，还不及发达国家的一半。由此可见，看到对于中国前列腺癌专家以及晚期前列腺癌患者群体而言，需要进一步的学术学习和观念影响。临床医生有必要多参与国内外的前列腺癌精准诊疗学习，提升自己的精准诊疗观念，在合适的时机指引患者接受基因检测，从而指导后续治疗方案的决策。
第二是要强化跨学科合作。前列腺癌诊疗需重视MDT的开展，已有研究显示，定期进行MDT讨论可显著改善患者OS（39.7 vs 27.0个月，HR 0.549）。因此，CSCO前列腺癌指南对MDT诊疗的学科、成员、讨论内容、日常活动等给予推荐。我们以前列腺癌的精准靶向治疗为例，在中晚期前列腺癌患者的个体化诊疗决策中，泌尿外科医生需要尽可能为患者提供足够的临床检测标本，病理科也要有足够的组织存档；在组织不可及的情况下，则可通过ctDNA检测来指导精准治疗，这个过程需要泌尿外科、肿瘤内科、病理科的医生进行沟通协作；医院要完善相关的基因检测平台，以及相关的基因检测流程，包括送检前的知情同意、标本留取、送检、检测以及报告解读等。
第三是要加强公共卫生宣传，患者可通过媒体、社交平台和公共讲座等方式，提高对前列腺癌基因检测的认知。加强对患者的教育，让他们了解基因检测的好处，包括早期发现、个性化治疗和家族遗传风险评估。
通过这些措施，可以提高前列腺癌患者的基因检测率，并鼓励在疾病早期或在适当的临床节点进行基因检测，从而为患者提供更优化的治疗方案，并改善他们的预后。
参考文献
1.Maha H.A.Hussain，et al.BRCAAway:A randomized phase 2 trial of abiraterone，olaparib，or abiraterone+olaparib in patients with metastatic castration-resistant prostate cancer(mCRPC)bearing homologous recombination-repair mutations(HRRm).ASCO-GU 2024.Abstract 19
2.Daniel J.George，et al.Real-world homologous recombination repair mutation(HRRm)testing patterns in patients with metastatic castration-resistant prostate cancer(mCRPC)treated with olaparib in the United States.ASCO-GU 2024.Abstract 332
3.Anupama Vasudevan，et al.HRR testing and PARPi utilization among patients with metastatic castration resistant prostate cancer treated in the real-world setting.ASCO-GU 2024.Abstract 91
4.Zhu S，Chen J，Ni Y，et al.Dynamic multidisciplinary team discussions can improve the prognosis of metastatic castration-resistant prostate cancer patients.Prostate.2021;81(11):721-727.
5.中国临床肿瘤学会指南工作委员会.CSCO前列腺癌诊疗指南（2023版）.人民卫生出版社
庄君龙教授
南京鼓楼医院泌尿外科科室助理、副主任医师
南京大学、南京医科大学副教授、硕士生导师
南京鼓楼医院泌尿外科前列腺癌亚专业组长
江苏省泌尿外科学分会青年委员会委员
江苏省医师协会泌尿外科医师分会委员
江苏省“333高层次人才培养工程”培养对象
江苏省自然科学基金优秀青年
主持各类科研项目共15项，国家级课题3项；第一/通讯作者发表SCI论文20篇
主攻方向为泌尿肿瘤特别是前列腺癌的精准化诊疗
前列腺癌精准诊疗与全程管理系列继续教育活动
京公网安备 11010502033352号