编者按：优化绝经前HR阳性乳腺癌治疗策略除筛选卵巢功能（OFS）获益人群外，延长内分泌治疗时间或OFS强化治疗，亦有助于进一步降低绝经前乳腺癌患者的长期复发及死亡风险。上一期文章的讨论表明，接受化疗的HR阳性绝经前乳腺癌患者可以明确从OFS中获益，本期文章将继续讨论如何进行OFS疗程、时机和方案的优选。

 

 

5年OFS+AI/TAM已成为绝经前HR+乳腺癌标准内分泌治疗方案。然而，内分泌治疗5年停止后，患者在5-20年内的复发转移风险仍持续存在。一项纳入88项试验、62923例ER阳性乳腺癌患者的荟萃分析显示，T1N0患者的20年远处复发率为14%，20年任意乳腺癌事件发生率达21%^[1]。

 

除了OFS强化治疗以外，已有不少研究显示延长内分泌治疗的获益。ATLAS研究纳入36个不同国家的12894乳腺癌患者，接受5年的他莫昔芬治疗后随机分为继续5年他莫昔芬治疗和停止他莫昔芬治疗两组。结果显示，延长内分泌治疗可以降低复发和死亡风险，≥10年TAM治疗患者的复发风险RR=0.75（P=0.002），死亡风险RR=0.75（P=0.01）^[2]。

 

monarchE研究是全球首个CDK4/6i辅助治疗获得阳性结果的3期试验，该研究除了加入CDK4/6i强化治疗，内分泌治疗也包括5-10年的延长患者。共纳入5637名HR+/HER2-高危早期乳腺癌患者，随机（1:1）接受2年疗程的CDK4/6i＋5-10年标准内分泌治疗或单独5-10年标准内分泌治疗（OFS±AI/TAM）辅助治疗，随访4年结果显示CDK4/6i＋5-10年标准内分泌治疗患者的iDFS绝对获益持续扩大，浸润病变或死亡风险降低33.6%（85.8%vs.79.4%；HR 0.664，P＜0.001）^[3-4]。

 

△monarchE研究随访4年结果

 

那么，随着治疗延长，绝经前换着是否需要同时延长OFS？2021年St.Gallen专家共识投票中，有近一半（44.9%）专家认为延长治疗同样需要联合OFS^[5]。

 

△2021年St.Gallen专家共识投票

 

《中国早期乳腺癌卵巢功能抑制临床应用专家共识（2021年版）》同样肯定了延长OFS的可行性，推荐GnRHa辅助内分泌治疗的标准疗程为5年，但完成5年联合OFS的内分泌治疗后，如未绝经且耐受性良好，推荐继续5年联合OFS的内分泌治疗或5年SERM治疗^[6]。

 

 

HR+/HER2-早期乳腺癌复发率高，但可真正从化疗中获益的患者较少，HR+/HER2-早期乳腺癌人群复发率较高，大约有30％的高危患者仍有复发的风险；仅有2%-20%的早期乳腺癌患者可真正从辅助化疗中获益^[7-8]。实际上，对于绝经前患者，有研究显示化疗带来的复发风险降低与化疗诱导的OFS相关；2021年St.Gallen专家组投票中，也有75%的专家认为超过50%的化疗获益来源于OFS^[5]。

 

△研究证据及2021年St.Gallen专家共识表明化疗获益来源于OFS

 

近年来，多基因检测工具的发展已将HR+BC治疗决策的优化推向了新的高度，被应于指导患者安全豁免化疗，避免过度治疗。《激素受体阳性人表皮生长因子受体２阴性早期乳腺癌术后辅助治疗多基因检测应用专家共识》指出：多基因检测通过检测特定基因的表达水平，对不同患者的预后进行评估并预测疗效，从而指导乳腺癌辅助化疗、放疗及内分泌治疗的决策，目前已经成为能为患者制定最佳辅助治疗方案的重要工具^[8]。

 

3期TAILORx随机对照研究中，研究者使用Oncotype Dx判断患者预后和预测化疗疗效，将风险阈值划分为低复发风险组（RS＜11分）、中复发风险组（11≤RS≤25分）和高复发风险组（RS≥26分）。研究共纳入10273例HR+/HER2-的N0期浸润性乳腺癌患者，低危组仅接受内分泌治疗，中危组随机分为内分泌治疗组和内分泌联合化疗组，高危组接受内分泌联合化疗。随访9年的结果显示：中复发风险患者内分泌组和内分泌联合化疗组的无浸润性疾病生存（iDFS）率（83.3%vs.84.3%）、无远处转移复发（DRFS）率（94.5%vs.95.0%）和总生存（OS）率（93.9%vs.93.8%）均相近，接受化疗无明显获益^[9]。

 

△TAILORx研究随访9年结果

 

TAILORx研究12年随访数据显示：复发中危组（RS 11-25分）患者单用内分泌治疗IDFS、DRFI、RFI、OS均非劣效于内分泌联合化疗，化疗无明显获益^[10]。

 

△TAILORx研究随访12年结果

 

3期RxPONDER研究则对Oncotype Dx在淋巴结阳性患者中的预后和预测价值进行了前瞻性验证，纳入5083例HR+/HER2-淋巴结阳性（N1期，转移淋巴结1-3枚）且RS＜25分的乳腺癌患者，随机分成内分泌单药组和化疗联合内分泌组，主要评估化疗能否使低风险N1期患者获益，结果同样观察到此类患者在内分泌基础上联合化疗并不能改善5年iDFS率（92.2%vs.91.0%，P=0.10）^[11]。此外，MINDACT研究纳入6693例N0-1期的早期浸润性乳腺癌患者，使用MammaPrint基因检测结合临床风险进行分层，结果显示：淋巴结1-3枚阳性、临床高危且基因低危患者，化疗组DMFS率为96.3%，未化疗组为95.6%，未观察到化疗获益。在所有3356例临床高风险患者中，采用70基因检测指导化疗，将减少46.2%的化疗使用率^[12]。

 

△RxPONDER和MINDACT研究结果

 

值得注意的是，MINDACT研究研究中，年龄≤50岁的患者，化疗和不化疗的DMFS绝对差异为5%；而年龄＞50岁的患者中，化疗和不化疗的DMFS并无差异。这种年龄依赖性的效果可能是由于化疗诱导了卵巢功能抑制，临床高危/基因低危无化疗的绝经后患者相对安全（DMFS 0.2%±2.3%）^[13]。

 

△MINDACT研究年龄分层亚组患者结果

 

2022年ESMO大会报道的ADAPT伞式研究及其衍生的ADAPT cycle研究^[14]，入组HR+早期乳腺癌患者，借助21基因复发评分和内分泌治疗应答（治疗前后Ki-67表达变化以及3周内分泌治疗诱导后Ki-67百分比是否小于10%），对HR+、HER2-早期乳腺癌患者进行细致分层，以此探究豁免化疗的“敏感人群”。ADAPT研究中，针对绝经前患者，AI＋OFS的内分泌治疗应答率明显优于TAM单药治疗（60.0%vs.40.1%）。ADAPT cycle研究中，OFS的应用同样可以显著提高绝经前人群的内分泌治疗应答率。这些结果验证了OFS的应用能够显著提高绝经前人群的内分泌治疗应答率。

 

△ADAPT和ADAPT cycle研究结果

 

这两项研究还分析了年龄≤50岁临床中高风险HR+患者，OFS+Al可获得最大化的内分泌治疗应答率，尤其是ADAPT cycle研究中，不论其复发评分是否＞25，年龄≤50岁HR+患者AI联合OFS均可获得最大化的内分泌治疗应答率。在年龄≤40岁的患者中，其复发评分为0～25时，AI＋OFS组的内分泌治疗应答率高达近85%，即便在复发评分25分以上组中AI＋OFS内分泌治疗应答也显示出69.2%，而单用他莫昔芬却只有3.9%。

 

△ADAPT和ADAPT cycle研究对年龄≤50岁患者的分析

 

ADAPT研究基于不同内分泌治疗缓解预后因素进行iDFS分析，中位随访60个月，结果同样显示内分泌治疗应答与较好的无浸润病变生存相关。

 

△ADAPT研究对于内分泌治疗缓解预后因素的分析

 

St.Gallen专家组超过50%的专家组成员推荐OFS方案作为绝经前、N0、低基因风险ER阳性早期乳腺癌患者的最佳选择^[5]。

 

△St.Gallen专家共识投票

 

 

近年来，涌现了不少关于HR阳性乳腺癌绝经前高危患者的强化治疗策略，例如延长内分泌治疗或联合CDK4/6i，但OFS仍是绝经前患者的内分泌治疗基础，研究证据及指南共识推荐耐受性良好的患者延长治疗同时延长OFS；此外，多基因检测有助于筛选豁免化疗的人群，但绝经前患者的获益可能来自于OFS。

 

参考文献

 

1.Pan H et al，N Engl J Med.2017 Nov 9;377(19):1836-1846

 

2.Davies C，et al.Lancet，2013，381(9869):805-816.

 

3.Johnston SRD，et al.Clin Oncol.2020 Dec 1;38(34)3987-3998.

 

4.Johnston S，Toi M，O’Shaughnessy J，et al..2022 SABCS abstract GS1-09.

 

5.Burstein HJ，et al.Ann Oncol.2021 Oct;32（10）1216-1235.

 

6.中国抗癌协会乳腺癌专业委员会.中国早期乳腺癌卵巢功能抑制临床应用专家共识（2021年版）[J].中国癌症杂志，2022，32（2）177-190.

 

7.Paik S，et al.N Engl J Med.2004 Dec 30;351(27):2817-26.

 

8.中国抗癌协会国际医疗与交流分会.激素受体阳性人表皮生长因子受体2阴性早期乳腺癌术后辅助治疗多基因检测应用专家共识.中华肿瘤杂志，2022，44(1):54-59

 

9.Sparano JA，et al.N Engl J Med.2018 Jul 12;379(2):111-121.

 

10.2022 SABCS Abs GS1-05.Trial Assigning IndividuaLized Options for TReatment(TAILORx):An Update Including 12-Year Event Rates.

 

11.Kalinsky K，et al.N Engl J Med.2021 Dec 16;385(25)2336-2347.

 

12.Cardoso F，et al.N Engl J Med.2016 Aug 25;375(8):717-29.

 

13.Piccart M，et al.Lancet Oncol.2021 Apr;22(4):476-488.

 

14.Oleg Gluz，et al.2022 ESMO.LBA14

 

审批编号：CN-125441

过期日期：2024-12-10

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