编者按：2020年全球最新癌症流行病学数据显示，乳腺癌已成为全球新发病例数最多的恶性肿瘤。三阴性乳腺癌（TNBC）作为一种高度侵袭性的乳腺癌亚型，目前仍旧是所有乳腺癌亚型中预后最差的。如何有效改善TNBC患者的预后与生存，是领域内广大医疗工作者一直在探索的方向。本期《空中课堂》栏目，我们特邀中国医学科学院肿瘤医院王佳玉教授为我们介绍晚期TNBC的精准诊疗策略。

 

随着靶向治疗药物的开发，不论是HER2+还是HR+乳腺癌患者，均已进入到精准治疗的新时代。而TNBC患者由于其高度异质性和侵袭性，可选择的有效化疗药物有限（蒽环、紫杉、卡培他滨、吉西他滨、长春瑞滨及铂类等），患者整体生存获益有限，一线化疗PFS仅4-7个月^[1-7]，后线化疗PFS仅2-3个月^[8-9]，整体中位OS仅11-25个月。因此，在传统的化疗治疗下，TNBC想要获取较长时间的生存或者较好的预后极为困难。

 

 

为此临床医生和研究者针对TNBC也进行了大量的探索，包括早期研究的作用在微管或DNA上的一些化疗药物，甚至研究者曾经一度将雄激素受体（AR）作为TNBC的一个特殊的靶点进行研究，但结果也不尽如人意。目前在TNBC中的探索集中在以下几个方向：免疫治疗（免疫检查点抑制剂），PARP抑制剂（要求gBRCA基因突变阳性），ADC药物。尤其是ADC药物，目前无论是研发还是新药上市，均已经进入到井喷式的高速发展的态势。而且近年来针对TNBC的研究也取得了一些突破，近5年FDA已批准了针对TNBC患者的多款PARP抑制剂、免疫检查点抑制剂，以及ADC药物，为TNBC患者带来了更多更有效的治疗选择。

 

 

 

近年来，以免疫检查点抑制剂为代表的免疫治疗药物蓬勃发展，迅速成为肿瘤治疗领域不可或缺的重要治疗手段。然而乳腺癌对免疫治疗的敏感度相比于其他瘤种相对差一些，因此免疫治疗在乳腺癌中的应用也存在一定的限制，目前主要还是集中于联合化疗用于TNBC的一线治疗。在TNBC免疫一线治疗的探索中比较有价值的几项研究分别为IMpassion131^[10]、IMpassion130^[11]、KEYNOTE355^[12]和TORCHLIGHT^[13]研究，都是免疫治疗与化疗的联合使用，且都是关注PD-L1阳性患者的PFS，但疗效结果却大有不同。4项研究中有3项取得阳性结果，而IMpassion131研究主要研究终点PFS未能得到显著改善。

 

KEYNOTE355研究是在化疗基础上联合帕博利珠单抗，相比于单用化疗，联合组取得了PFS的显著改善（9.7 vs 5.6m，HR=0.65，P=0.0012），总生存OS也达到了显著的延长（23 vs 16.1m，HR=0.73，P=0.0093），但是它对PD-L1表达水平要求较高，要求PD-L1 CPS≥10。基于帕博利珠单抗在TNBC一线治疗中的临床获益数据，FDA也批准了其TNBC的适应症。另外一项研究TORCHLIGHT试验，是使用中国自主研发的免疫检查点抑制剂特瑞普利单抗联合白蛋白紫杉醇，一线治疗PD-L1 CPS≥1的TNBC患者，PFS得到了显著的延长（8.4 vs 5.6m，HR=0.65，P=0.0102），并且同样也取得了OS的显著改善，我们也期待特瑞普利单抗能够早日获批TNBC的适应症。

 

 

 

当肿瘤患者存在gBRCA基因突变时，PARP抑制剂（PARPi）就成为了患者可选的治疗选择。对于乳腺癌而言，BRCA基因突变主要集中于TNBC患者，突变率约10%，远高于其他分型患者（约5%）。PARPi在TNBC合并BRCA突变的患者中也进行了一系列的临床研究，包括奥拉帕利、他拉唑帕利（Talazoparib）、尼拉帕利均有探索。三项研究的共同点是针对TNBC一线或者是二线患者进行PARPi单药治疗，纳入患者同样都具有gBRCA基因突变。而三项研究的结果并不完全一致，其中奥拉帕利和他拉唑帕利取得了阳性结果，中位PFS从4~5个月提升到7~8个月，两个药也均在2018年获FDA批准相关适应症，使得TNBC患者也获得了精准靶向治疗的选择^[14-16]。

 

 

 

目前乳腺癌领域最为热门的药物当属抗体偶联药物，即ADC，其中在TNBC领域深入探索的有两款ADC：德曲妥珠单抗（T-DXd）和戈沙妥珠单抗（SG），目前也均已在NMPA获批晚期TNBC二线适应症。两种药物的靶点不同，T-DXd靶向HER2，而SG则靶向TROP2。

 

 

HER2低表达在TNBC中约占36.6%，TROP2表达在TNBC中占比约88%，但TROP2在一些正常组织中亦有表达。说到HER2低表达，也是近些年逐步在明确的一个新的临床治疗亚型，最新的指南共识将HER2低表达定义为HER2 IHC 1+或IHC 2+/ISH-^[17]。HER2低表达TNBC和HER2零表达TNBC相比具有异质性，可能更适合抗HER2治疗，应施以针对性精准治疗。

 

 

T-DXd和SG在TNBC中的关键临床研究分别为DESTINY-Breast04（DB04）研究^[18-19]和ASCENT研究^[20]。DB04研究是全球首个聚焦于HER2低表达乳腺癌并获得阳性结果的Ⅲ期临床研究，纳入既往接受过1-2线化疗的转移性HER2低表达乳腺癌患者。在所有患者（n=557）中，T-DXd组的中位PFS为9.9个月，TPC组为5.1个月（HR=0.50，P＜0.001）；OS分别为23.4个月和16.8个月（HR=0.64，P=0.001）。HR-亚组患者T-DXd组中位PFS达8.5个月，相比于TPC组显著延长5.6个月（HR=0.46），与总人群获益趋势一致。ASCENT研究则是纳入接受过≥2线化疗的TNBC患者（n=468），相比于TPC组，SG组的PFS（5.6 vs 1.7m，HR=0.39，P<0.0001）和OS（12.1 vs 6.7m，HR=0.48，P<0.0001）均取得显著延长。

 

两项研究纳入的患者人群不完全相同，DB04纳入二线或三线治疗患者（TNBC和HR+患者均有纳入），而ASCENT（TNBC患者）则是探索在≥三线治疗中的疗效与安全性。两项研究相比于对照组（TPC），PFS均获得了改善，TNBC患者均能从两种药物治疗中获益。目前NCCN指南推荐晚期TNBC患者一线选择化疗或联合免疫治疗，或合并gBRCA突变患者使用PARPi治疗；二线治疗推荐SG或HER2低表达推荐T-DXd治疗（均为Ⅰ类证据）^[21]。但是对于HER2低表达TNBC患者，SG和T-DXd的最佳治疗顺序仍待进一步探索。

 

 

 

回顾晚期TNBC目前的治疗路径，一线根据患者PD-L1表达水平及gBRCA基因突变状况，推荐选择免疫、靶向或化疗治疗；而辅助治疗小于6个月内进展，则被认为是TNBC辅助治疗耐药，这部分患者直接进入二线治疗。二线方案就是我们前面推荐的新型治疗方式，T-DXd或SG之类的ADC药物，根据HER2是否有表达分别选择合适的药物进行治疗。

 

 

虽然晚期TNBC的治疗已经取得了很好的发展，但是距离我们的期望仍旧存在一定的差距，所以TNBC未来的发展仍然是非常值得期待的。未来发展的新思路其实也就是新靶点的不断探索，不同靶点药物的相互组合，对免疫治疗的持续开发，多靶点ADC药物的进一步研发等。尤其是ADC药物，其独特的设计理念使更多非致病特异性表达成为潜在靶点，为乳腺癌精准化治疗提供了新思路^[22]。对于ADC药物未来在TNBC领域更为广阔的探索我们也充满期待。

 

 

 

对于TNBC的诊治，目前仍旧在不断前行的路上。目前证据支持先筛选部分治疗获益优势人群：如CPS≥10者一线化疗联合免疫治疗，gBRCAm者一线推荐PARPi治疗；而对于二线及以上治疗：HER2低表达优选T-DXd，SG也作为二线可选的治疗方案，患者获益显著；而对于未来的探索，众多新药也孕育着新的希望：ADC及ADC联合免疫将取代传统化疗，一线标准地位呼之欲出，将改变晚期TNBC的生存预后。

 

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