编者按：非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC）的常规治疗手段是经尿道膀胱肿瘤切除术（TURBt），按照低危、中危、高危、极高危进行危险分层，不同风险患者的术后膀胱灌注治疗、随访监测策略有所不同。本文中，复旦大学附属肿瘤医院泌尿外科朱一平教授将与我们分享近期发表的几项NMIBC治疗和随访相关的临床研究。

 

 

由于BCG短缺和化学性膀胱炎等问题，膀胱灌注化疗越来越多地被用于高危NMIBC患者BCG一线治疗的替代方案，但缺乏两种灌注疗法的直接对比数据。

 

这项回顾性队列研究从2011年1月1日至2021年12月31日纳入312例初治的高危NMIBC患者，其中BCG组174例，化疗组（吉西他滨＋多西他赛，Gem/Doce）138例。研究的主要终点是无高级别疾病复发生存率（H-grade RFS）。

 

研究结果显示，BCG组的6个月、12个月、24个月H-grade RFS率分别为76%（95%CI：69%~82%）、71%（95%CI：64%~78%）、69%（95%CI：62%~76%）；化疗组则分别为92%（95%CI：86%~95%）、85%（95%CI：78%~91%）、81%（95%CI：72%~87%）。

 

 

在调整年龄、性别、治疗年份和原位癌的多变量Cox回归分析中，化疗与较好的H-grade RFS（HR 0.57；95%CI：0.33~0.97；P=0.04）和RFS（HR 0.56；95%CI：0.34~0.92；P=0.02）显著相关。此外，BCG组的治疗中断率显著高于化疗组（9.2%vs 2.9%；P=0.02）。

 

 

研究结论：在这项队列研究中，对于高危NMIBC患者，Gem/Doce灌注治疗的H-grade RFS率显著高于BCG灌注治疗，且耐受性更好；在BCG短缺期间，Gem/Doce可以作为一线治疗，并在指南中推荐该方案。

 

 

对于高危NMIBC，其复发和疾病进展风险较高，目前指南推荐BCG灌注作为一线治疗的标准方案，以往的头对头研究证实BCG优于常用的单药灌注化疗。然而，BCG在欧美国家经常出现短缺现象，还有一些患者无法耐受BCG灌注的化学性膀胱炎等不良反应。因此，临床实践中会选择化疗灌注作为替代方案。

 

上述研究采用吉西他滨联合多西他赛膀胱灌注化疗，结果显示其复发率低于BCG。但这是一项回顾性分析，证据等级比较低，未来仍需要通过前瞻性的临床随机对照研究进行验证。临床中，这种灌注化疗往往基于医生的个人经验，没有统一标准的化疗灌注方案，因此没有被广泛推广到整个泌尿外科领域、也没有别写入指南。现阶段化疗灌注仍无法替代BCG在高危NMIBC一线治疗的地位。

 

 

尽管根治性膀胱切除术（RC）是BCG无反应的高危NMIBC患者的标准治疗，但许多患者不适合手术或有保留膀胱的强烈意愿。这项单臂2期研究旨在评价阿替利珠单抗（q3w，共1年）治疗BCG无反应性高危NMIBC的疗效和安全性。

 

研究共纳入172例患者，166例纳入安全性分析，129纳入疗效分析，主要终点是膀胱原位癌（CIS，n=74）队列患者6个月时经活检证实的完全缓解（CR）率。

 

研究结果显示，CIS队列活检证实的6个月CR率为27%（20/74）；K-M曲线计算的18个月CR率为48.9%；中位持续缓解持续时间（DOR）为17个月，12个月DOR率为56%。

 

 

在55例Ta/T1疾病患者中，18个月EFS率为49%。12/129患者进展为MIBC或mUC。26例（16%）发生3-5级TRAEs，3例治疗相关死亡。

 

 

研究结论：在BCG无反应的NMIBC患者中观察到阿替利珠单抗的疗效与其他药物类似试验的结果相似，但没有达到预设的疗效阈值（CR率30%）；当考虑对早期膀胱癌进行全身免疫治疗时，需要平衡疗效（疾病进展）和TRAEs的风险-平衡。

 

 

BCG灌注失败的高危NMIBC患者，指南推荐的标准治疗是根治性膀胱全切术。但有些患者无法接受膀胱全切、尿流改道造成的生活质量“打折扣”，也有一些高龄、基础疾病的患者无法耐受膀胱全切术。随着新药的不断研发，PD-1/L1免疫检查点抑制剂（ICI）的全身治疗在此类患者中展现了较大的应用潜力。

 

KEYNOTE-057研究具有里程碑意义，帕博利珠单抗全身治疗此类患者的3个月CR率为41%（队列A），12个月CR率为46%，12个月无疾病复发生存（DFS）率为43.5%（队列B）。上述这项单臂2期试验中，尽管没有获得阳性结果，但阿替利珠单抗的18个月CR率和EFS率也分别达到48.9%和49%。除了ICI以外，一些抗体偶联药物（ADC）、腺病毒介导的基因治疗、白介素-15（IL-15）超级激动剂等新型疗法，也被应用于BCG无反应的高危NMIBC患者，在短期内可以取得不错的疗效。但这些新型药物仍存在以下限制：一是药物可及性有限、经济负担较高；二是缺乏更长期的随访结果，如果用到2-5年以后，保膀胱率有多高？患者耐受性如何？这些问题仍有待进一步探讨。

 

 

丝裂霉素（MMC）常用于复发性NMIBC患者，既往研究表明，化疗可以使需要手术治疗的复发性NMIBC减少50%。本研究旨在评价接受MMC短期强化化疗对比接受标准手术治疗的复发性NMIBC患者在初始治疗和2年随访期间需要手术的患者数量。

 

研究共纳入120例有Ta期低或高级别NMIBC病史的复发患者。干预组接受MMC（40mg/40ml）膀胱灌注，每周3次，持续2周，未达到CR的患者接受TURBT或活检；对照组直接接受TURBT或活检，随后膀胱灌注治疗每周1次，共6周。主要结局是2年内接受手术治疗的患者人数。

 

研究结果显示，干预组需要手术的患者明显少于对照组（71%vs 100%，P＜0.001）；干预组的12个月RFS率显著高于对照组（36%vs 43%，P=0.5）；低级别和高级别画着的RFS无显著差异（P=0.6）。

 

 

首次随访时，干预组的肿瘤数显著少于对照组（P=0.08）；在干预组中，化疗有反应者相较于无反应者的无复发率更高（52%vs 16%，P=0.004）。

 

 

研究结论：对于复发性NMIBC，短期强化膀胱灌注化疗是一种有效的治疗策略，可以减少所需的手术次数，而不会影响长期的肿瘤学安全性。

 

 

中高危NMIBC复发患者的常规治疗是再次进行TURBt，尤其是反复复发患者可能已经对灌注药物产生耐药性。这项发表在JCO杂志上的随机对照研究，将复发患者随机分为两组，干预组是先进行密集灌注MMC，未达到CR的患者才进行常规治疗；而对照组直接进行常规治疗（TURBt＋灌注治疗）。

 

研究者将这种方法称为“化学性切除”，希望通过密集灌注化疗达到肿瘤完全消退的效果。研究结果显示干预组需要手术的患者人数更少，复发率也更低。这种治疗理念有望改变泌尿外科医生的传统认知。当患者出现肿瘤复发时，如果没有条件马上接受TURBt，可以先进行密集灌注治疗。相信随着研究证据的不断积累，这一新治疗理念将被越来越多的泌尿外科医生所接受。

 

 

虽然低危NMIBC的进展倾向较低，但复发风险仍然很高（4年约为50%）。指南建议TURBt后进行膀胱镜检随访，但随访的必要时间仍有争议。这项多中心回顾性观察性研究，纳入了在2016年之前接受首次经尿道膀胱肿瘤切除术的低危NMIBC患者。低危定义为原发性、孤立性、低级别Ta期膀胱肿瘤，直径<3 cm。主要终点是1年、2年和5年复发率。

 

共纳入577例患者，中位年龄70.9岁，126例（21.8%）女性。中位随访时间69.6个月，观察到236例（40.9%）复发。1年、2年和5年RFS率分别为81.6%、72.4%和59.2%。5年后的复发率为13.1%。

 

 

复发高危（定义为高级别和/或≥T1肿瘤的首次复发）患者的总体复发率为6.2%（36/579），5年后复发率为2.8%（6/213）。此外，无术后即刻灌注化疗和肿瘤>2 cm是复发的预测因素。

 

 

研究结论：低危NMIBC患者的复发风险在1年后逐渐降低，5年后的复发率（13%）仍保持较低水平。因此，低危NMIBC患者5年后停止膀胱镜随访监测是可行的。术后即刻化疗和肿瘤大小＜2 cm可能是识别患者的相关因素，这些患者将获益于膀胱镜随访12个月。

 

 

NMIBC患者TURBt术后需进行随访监测，高危患者前两年需要每3个月复查一次膀胱镜，第三、四年改为每半年复查一次，第五年开始每年复查一次，持续终生。低危患者的随访时间尚有争议。

 

这项研究中，低危患者5年内的复发率呈稳定下降趋势，5年后的复发率仅为13.1%；而且无即刻化疗、肿瘤＞2厘米的患者复发风险更高。这些数据表明，低危患者5年后可以免除膀胱镜检查，而采取影像学检查、尿细胞学检查等无创检查方法来替代；此外，在低危患者中仍可进一步识别一些相对高危的因素（无即刻化疗、肿瘤＞2厘米），需要强调规律的随访监测。

 

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