T淋巴母细胞淋巴瘤(T-LBL)是临床极为少见的高度恶性侵袭性淋巴瘤,该病好发于青少年,多数患者以纵膈淋巴结肿大为首发表现,常合并心包积液、胸腔积液,少部分患者病变可累及脑膜或脊髓出现中枢神经系统病变。20%患者晚期累及骨髓,发展成急性T淋巴细胞白血病(T-ALL)。该病进展迅速,预后差。
编者按:T淋巴母细胞淋巴瘤(T-LBL)是临床极为少见的高度恶性侵袭性淋巴瘤,该病好发于青少年,多数患者以纵膈淋巴结肿大为首发表现,常合并心包积液、胸腔积液,少部分患者病变可累及脑膜或脊髓出现中枢神经系统病变。20%患者晚期累及骨髓,发展成急性T淋巴细胞白血病(T-ALL)。该病进展迅速,预后差。在刚刚结束的第28届欧洲血液学会(EHA)年会上,中国北京陆道培血液病研究院、河北燕达陆道培医院陆佩华教授团队的一项研究(大会摘要号:P1389)入选本届EHA,他们报道了一种新的抗CD7自我杀伤的方法(NS7CAR-T),可以克服CD7定向自我杀伤,并通过研究探讨了NS7CAR-T细胞治疗复发或难治性(R/R)中枢神经系统受累的T-ALL/LBL的疗效和安全性。
研究背景
有限的研究表明,CD7靶向嵌合抗原受体(CAR)T细胞治疗T-ALL和T-LBL是有效和安全的。然而,目前尚不清楚CD7-CAR-T细胞是否能穿透血脑屏障,在不增加神经毒性的情况下有效治疗中枢神经系统(CNS)T-ALL/LBL。
研究目的
在这里,我们在I/II期临床试验(NCT04572308和nct04916860)中探讨了NS7CAR-T细胞治疗复发或难治性(R/R)中枢神经系统受累的T-ALL/LBL的疗效和安全性。
研究方法
采用白细胞分离法采集患者外周血单个核细胞。研究人员利用慢病毒转导外周T细胞,开发了一种新的抗CD7自我杀伤的方法,以获得自然选择的抗CD7 CAR(NS7CAR)T细胞,该方法可以克服CD7定向自我杀伤,而无需额外的遗传修饰。NS7CAR是第二代基于鼠源的CAR-T,含有4-1BB和CD3ζ共刺激结构域。所有患者在NS7 CAR-T细胞输注前第-5天至第-3天静脉注射氟达拉滨(30 mg/m2/d)和环磷酰胺(300 mg/m2/d)。流式细胞术检测到CAR-T细胞在脑脊液(CSF)中的增殖。
研究结果
2020年12月至2022年6月,入选10例中枢神经系统T-ALL(n=8)和T-LBL(n=2)患者,接受NS7CAR-T细胞治疗。中位年龄为14.5(2-37)岁。患者特征及临床结果见表1。3例既往异基因造血干细胞移植(Allo-HSCT)复发患者也被纳入研究。入组时,6例患者为CNS-3状态(脑脊液中幼稚细胞≥5/μL),4例为CNS-2状态(脑脊液中幼稚细胞<5/μL)。8例患者骨髓和中枢神经系统均有白血病细胞。5例患者除中枢神经系统受累外,同时合并髓外疾病(EMD)。转导效率为91.2%(64.4%~97.4%)。将单次剂量NSCAR T细胞以低剂量(5×105个细胞/kg,n=2)和中剂量(1-1.5×106个细胞/kg,n=8)输注给患者。
在输注后的中位第17天(第14-51天),10/10(100%)患者达到CSF完全缓解(CR)。中位随访时间为220天(61-621天)。2例患者分别在第56天和第72天出现早期中枢神经系统复发(随后接受挽救性移植,在第412天最后一次随访时仍然存活)。其他8例无中枢神经系统复发的患者,无论EMD/BM复发,5例接受巩固/挽救性异体造血干细胞移植的患者在中位随访286天(188-621天)时仍然无进展。1例在180天失去随访,1例在116天骨髓复发并退出临床试验,另外1例在61天保持CR。
安全性方面,8/10(80%)患者出现轻度细胞因子释放综合征(CRS,≤II级),2/10(20%)患者出现III级CRS。一名患者有IV级神经毒性,其他患者没有发生神经毒性。所有患者在给予皮质类固醇激素和/或托珠单抗后均得到控制。输注CART后,经流式细胞仪检测,NS7CAR T细胞在脑脊液中增殖的中位最大值为22.56%(0~65.35%),出现在第17天(13~33天)。
表1.患者特征和临床结果
缩写:T-ALL,T细胞急性淋巴细胞白血病;T-LBL,T细胞淋巴母细胞淋巴瘤;CNS,中枢神经系统;CR,完全缓解;PR,部分反应;NR,无应答;MRD,微小残留病;BM,骨髓;EMD,髓外疾病;CRS,细胞因子释放综合征;ICANS,免疫效应细胞相关神经毒性综合征;HSCT,造血干细胞移植;PFS,无进展生存期
研究结论
本研究表明,NS7 CAR-T是治疗R/R中枢神经系统T-ALL/LBL患者的一种很有前景的方法,而不会增加严重神经毒性的风险。安全是可控的。然而,更多额外患者的数据和更长时间需要观察时间来充分评估NS7 CAR-T产品对中枢神经系统受累患者的疗效。
▌原文链接:
Xian Zhang,Junfang Yang,Jingjing Li,Liyuan Qiu,Peihua Lu.A NOVEL AND SUCCESSFUL CD7-TARGETED CHIMERIC ANTIGEN RECEPTOR(CAR)-T CELL THERAPY FOR REFRACTORY/RELAPSED MIXED PHENOTYPE ACUTE LEUKEMIA(MPAL).EHA 2023 Abstract P1389
陆佩华
陆道培医院医疗执行院长,北京陆道培血液病研究院院长
毕业于北京大学医学院,在美国内布拉斯加医学中心完成住院医,毕业于美国斯坦福大学血液及肿瘤专科
美国肿瘤以及血液病专科协会认证的血液及肿瘤专家,具有美国血液病专科医生,肿瘤专科医生执照以及中国行医执照
首都医科大学肿瘤学系第四届系务委员会委员
中国非公医疗机构协会第一届常务理事
中国非公立医疗机构协会血液病专业委员会主任委员
中国非公立医疗机构协会生物技术与细胞应用专业委员会常务委员
中国造血干细胞捐献者资料库专家委员会委员
中国临床肿瘤学会(CSCO)抗白血病联盟专家委员会常务委员
中国抗癌协会第一届血液病转化医学专业委员会常务委员
三河市民营医院行业协会副会长
北京医学教育协会第七届理事会理事
医学界价值医疗泰山奖第一届评审专家委员会评审委员
杨君芳
河北燕达陆道培医院血液二病区主任副主任医师
中国人体健康科技促进会细胞免疫治疗专业委员会委员
廊坊市医学会血液学分会委员
河北省捐献与移植学会会员
自2004年4月开始从事血液病及细胞免疫治疗临床应用及研究工作。2005年5月入职道培医疗集团至今,一直从事血液病的诊治及细胞免疫治疗。自2013年开始研究CART细胞的相关治疗;2015年6月开始在陆道培医院将自体CD19-CART广泛应用于临床;随后开展CD22、CD19/22双CART、CD19/20双CART、BCMA-CART、CD7-CART、UCAR-T等多项临床研究,均取得卓越的临床疗效。多次在国际会议上发表口头报告,并在BLOOD等杂志发表了CART相关的文章。