2023年6月2日～6月6日，第59届美国临床肿瘤学会（ASCO）年会于美国芝加哥召开。会议期间，来自中国医学科学院肿瘤医院徐兵河院士及团队的一项Ⅱ期多中心临床试验结果在壁报专场公布（Abstract#1072），展现了我国自主研发的创新型CDK4/6抑制剂吡罗西尼单药治疗多线治疗（包括内分泌治疗和化疗）后进展的HR+/HER2-转移性乳腺癌的良好疗效。肿瘤瞭望特邀中国医学科学院肿瘤医院王佳玉教授对该研究结果进行深度解读。
编者按：2023年6月2日～6月6日，第59届美国临床肿瘤学会（ASCO）年会于美国芝加哥召开。会议期间，来自中国医学科学院肿瘤医院徐兵河院士及团队的一项Ⅱ期多中心临床试验结果在壁报专场公布（Abstract#1072），展现了我国自主研发的创新型CDK4/6抑制剂吡罗西尼单药治疗多线治疗（包括内分泌治疗和化疗）后进展的HR+/HER2-转移性乳腺癌的良好疗效。肿瘤瞭望特邀中国医学科学院肿瘤医院王佳玉教授对该研究结果进行深度解读。
研究要点速递
1、吡罗西尼单药治疗HR+/HER2-转移性乳腺癌患者疗效显著，研究者评估经确认的ORR为22.9%，中位DoR为13.1个月，中位PFS为7.4个月，21个月的OS率为64.6%。
2、合并内脏转移的HR+/HER2-乳腺癌患者亦可获益，ORR为20.7%，中位DoR为14.8个月，中位PFS为8.2个月。其中在合并肝转移患者，ORR为18.2%，中位DoR为11.2个月，中位PFS为7.3个月。亚组分析结果与总体结果趋势一致。
3、最常见的治疗期间不良事件（TEAE）为胃肠道和血液学毒性，多为1～2级，耐受性良好。
单药挑战内脏转移、多线治疗失败患者
该研究是一项多中心、单臂、开放标签的Ⅱ期研究（NCT04539496），共纳入131例多线治疗（包括内分泌治疗和化疗）后进展的HR+/HER2-转移性乳腺癌（MBC）患者。其中，84.7%伴有内脏转移，50.4%伴有肝转移，51.1%伴有肺转移，60.3%的患者基线存在至少3个器官转移。复发或转移阶段中位既往全身治疗线数为三线，其中中位内分泌治疗线数为二线。85.5%的患者接受过至少三线全身系统治疗，78.6%的患者接受过至少二线内分泌治疗，32.1%的患者接受过至少二线化疗。
受试者接受吡罗西尼480 mg bid口服，直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。主要研究终点为根据RECIST v1.1标准评估的客观缓解率（ORR），次要终点为疾病控制率（DCR）、临床获益率（CBR）、缓解持续时间（DoR）、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）、安全性和耐受性等。
疗效令人鼓舞，研究者评估ORR为22.9%，中位DoR达13.1个月
截至2022年10月30日，中位治疗时间为6个月，中位随访时间为17.74个月，研究者评估经确认的ORR为22.9%（95%CI：16.0～31.1），其中1例（0.8%）完全缓解（CR），29例（22.1%）达到部分缓解（PR），中位DoR为13.1个月（95%CI：9.4～16.6），DCR为66.4%（95%CI：57.6～74.4），CBR为39.7%（95%CI：31.3～48.6），中位PFS为7.4个月（95%CI：5.5～9.2），21个月的OS率为64.6%。
表1.研究者评估的肿瘤缓解情况
图1.根据RECIST 1.1评估的靶病灶大小较基线变化的最佳百分比
在伴有内脏和肝转移患者中，吡罗西尼亦展现出与总人群一致的获益，研究者评估的ORR分别为20.7%（95%CI：13.6～29.5）和18.2%（95%CI：9.8～29.6）；中位DoR分别为14.8个月（95%CI：7.6～NA）和11.2个月（95%CI：5.5～NA）；中位PFS分别为8.2个月（95%CI：5.5～9.3）和7.3个月（95%CI：5.4～9.1）。
表2.合并内脏和肝转移患者的肿瘤缓解情况
TEAE多为1-2级，耐受性良好
最常见的TEAE为胃肠道和血液学毒性，如腹泻（93.1%）、中性粒细胞减少（87.0%）和白细胞减少（86.3%），多为1～2级，经支持治疗后缓解或消失。本研究中4级中性粒细胞减少症事件发生率较低（3.8%），未观察到发热性中性粒细胞减少症。3级以上肝酶升高、皮疹、乏力等发生率低，仅报告1例间质性肺疾病，未报告血栓栓塞事件。整体安全性和耐受性良好。
研究者说
内脏转移和内分泌治疗耐药是HR+/HER2-晚期乳腺癌治疗面临的重要难题。PALOMA、MONARCH和MONALEESA等一系列研究证实，CDK4/6抑制剂可延缓或逆转内分泌耐药，且内脏转移患者亦可从CDK4/6抑制剂的治疗中获益，大大改变了HR+/HER2-晚期乳腺癌的治疗格局。
吡罗西尼作为我国本土创新制药企业轩竹生物自主研发的创新型CDK4/6抑制剂，拥有独特的分子结构设计和领先的技术优势，可强效抑制CDK4/6激酶活性，降低Rb蛋白磷酸化表达水平，使细胞周期停滞在G0/G1期，对肿瘤细胞产生良好抑制效果。
本次ASCO公布的Ⅱ期临床试验，入组患者为多线治疗（包括内分泌治疗和化疗）后进展的HR+/HER2-乳腺癌患者，且多伴有内脏转移，经吡罗西尼单药治疗后获得研究者评估22.9%的ORR，中位PFS达7.4个月，亚组分析表明在内脏转移和肝脏转移的患者中亦表现良好，且毒副反应小，充分展现了吡罗西尼单药治疗在多线治疗后进展的晚期乳腺癌患者中的优势，为晚期HR+/HER2-乳腺癌患者用药提供了新的思路和选择。
目前，吡罗西尼联合氟维司群（NCT05077449）和芳香酶抑制剂（NCT05257395）治疗HR+/HER2-晚期转移性乳腺癌的2项Ⅲ期临床试验正在进行中。相信随着更多新数据的公布，吡罗西尼将会为我国HR+/HER2-乳腺癌患者带来更多获益。
▌参考文献:
A multicenter，single-arm，open-label trial of birociclib，a CDK4/6 inhibitor，as a single agent，in patients with refractory HR+/HER2-metastatic breast cancer.2023 ASCO.Abstract#1072.
王佳玉
中国医学科学院肿瘤医院内科医学博士，主任医师，硕士生导师
中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专委会常委
中国中医药研究促进会乳腺病分会常委
北京乳腺病防治学会健康管理专业委员会常委
北京乳腺病防治学会肿瘤免疫治疗专业委员会常委
中国女医师协会乳腺疾病研究中心常委
北京医学会奖励基金会脑转移瘤分会副主任委员
《中华乳腺病杂志》编委
《中国医学论坛报.肿瘤周刊》特约编委
《中华肿瘤杂志》审稿人
《临床药物治疗杂志》审稿人
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