欧洲肺癌大会（ELCC）是由欧洲肿瘤内科学会（ESMO）与国际肺癌研究协会（IASLC）联合举办的肺癌领域权威会议，会议汇集肺癌领域最前沿研究进展和最新的临床研究数据。2023 ELCC会议于中欧时间2023年3月29日-4月1日以线上+线下的形式召开，针对大会发布的一项II期CARMEN-LC05试验（NCT04524689），《肿瘤瞭望》邀请北京协和医院张力教授对研究内容予以点评。
欧洲肺癌大会（ELCC）是由欧洲肿瘤内科学会（ESMO）与国际肺癌研究协会（IASLC）联合举办的肺癌领域权威会议，会议汇集肺癌领域最前沿研究进展和最新的临床研究数据。2023 ELCC会议于中欧时间2023年3月29日-4月1日以线上+线下的形式召开，针对大会发布的一项II期CARMEN-LC05试验（NCT04524689）[1]，《肿瘤瞭望》邀请北京协和医院张力教授对研究内容予以点评。
研究简介
对于新诊断的无EGFR、BRAF或ALK/ROS1异常的晚期/转移性非鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）患者，免疫检查点抑制剂联合化疗是标准治疗。值得注意的是，25%的非鳞状NSCLC患者CEACAM5高表达。Tusamitamab ravtansine（TUSA）是首个靶向CEACAM5的抗体-药物偶联物（ADC），在之前的I/II期试验（NCT02187848）中，该药物在CEACAM5表达≥50%的非鳞状NSCLC患者队列（n=64）中获得了20.3%（95%CI:12.27%-31.71%）的客观缓解率（ORR）。[2]
开放标签CARMEN-LC05试验纳入了不携带EGFR、BRAF或ALK/ROS变异，并且ECOG体能状态评分为0或1分的晚期/转移性非鳞状NSCLC成人患者，PD-L1表达水平不限。采用免疫组化法（IHC）检测CEACAM5的表达：1%-49%的肿瘤细胞中IHC≥2+被视为CEACAM5中度表达，≥50%的肿瘤细胞中IHC≥2+被定义为CEACAM5高表达。在所有三个队列中，每3周1次150 mg/m2或170 mg/m2的剂量TUSA静脉给药，所有患者接受每3周1次的帕博利珠单抗静脉给药。队列T3的患者还接受了顺铂或卡铂治疗，而队列T4的患者接受了培美曲塞联合顺铂或卡铂治疗。剂量限制性毒性（DLT）是本试验的主要终点。次要终点包括治疗中出现的不良反应（TEAE）、严重不良反应（SAE）和ORR。
研究设计
患者的中位年龄为65.0岁（范围：38-83岁），48%为女性。56%的患者ECOG体能状态评分为0分，44%为1分。值得注意的是，T2和T3队列中的所有患者均有CEACAM5高表达。在T4队列中，接受150 mg/m2治疗的一半患者和接受170 mg/m2 TUSA治疗的全部3例患者为CEACAM5中度表达。总体而言，12%的患者PD-L1表达水平<1%，64%的患者PD-L1 1%-49%，24%的患者PD-L1≥50%。
患者特征
疗效
在接受任何治疗方案和剂量水平治疗的患者（n=25）中，ORR为52%（95%CI:31.3%-72.2%），所有缓解者（n=13）均达到了经证实的部分缓解（PR）。疾病稳定率为36%（9/25），疾病进展率为12%（2/25）。疾病控制率（DCR）为88%（95%CI:68.8%-97.5%）。
疗效总结
T2队列研究了TUSA+帕博利珠单抗治疗，在接受150 mg/m2 TUSA治疗的患者中（n=3），ORR和DCR均为100%。在这一队列中，接受170 mg/m2 TUSA治疗的患者（n=2）的ORR为0%，DCR为100%，两例患者均达到疾病稳定。
T3队列患者接受了TUSA+帕博利珠单抗+铂类化疗，接受150 mg/m2剂量的患者（n=4）的ORR为50%。疾病稳定率为50%，疾病控制率为100%。1例接受170 mg/m2 TUSA的患者达到疾病稳定。
队列T4探索了在TUSA+帕博利珠单抗和铂类化疗的基础上加用培美曲塞的情况。150 mg/m2 TUSA组（12例）的ORR为50%，疾病稳定率为25%，疾病进展率为25%，疾病控制率为75%。在接受170 mg/m2 TUSA治疗的患者中（n=3），ORR、疾病稳定率和DCR分别为66.7%、33.3%和100%。在队列T4，CEACAM5中高表达的患者中均观察到治疗反应。
抗肿瘤活性
在接受任何剂量水平的TUSA治疗以及任意PD-L1表达水平的患者中，该研究都能观察到治疗方案产生的应答反应。即使是PD-L1低表达的患者也有治疗反应。例如，在T2队列观察到令人鼓舞的疗效，接受150 mg/m2 TUSA治疗的2例PD-L1表达1%-49%的患者也有应答。
药物暴露时间
至2023年1月10日的数据截止日期，中位治疗持续时间为24周（范围：3-93），7例患者接受了至少12个月的治疗。11例（44%）患者仍在接受研究治疗。1例患者因疾病进展而早期死亡，之后未进行基线后肿瘤评估。
安全性
第一份安全性研究结果显示TUSA 150/170 mg/m2 Q3W为基础的方案，包括T4队列的四联方案安全可耐受。
在T4队列中，接受170 mg/m2 TUSA治疗的1例患者报告了天冬氨酸转氨酶升高的剂量限制性毒性。在总体人群中，患者均发生了至少1次任何级别TEAE，68.0%的患者发生了≥3级TEAE，44.0%的患者报告了任何级别的严重TEAE。
4例（16%）患者发生5级TEAE；值得注意的是，所有这4例患者均属于T4队列，接受了150 mg/m2剂量治疗。所有5级事件均与TUSA无关，其中2例为疾病进展，1例肺栓塞，1例猝死。
TEAE导致20%的患者永久性停止所有治疗，但只有1例T4队列之外的患者因TEAE停止所有治疗。24.0%（6/25）的患者出现了角膜TEAE，通过剂量调整可以得到控制。T2组1例接受150 mg/m2 TUSA治疗的患者发生1例3级角膜AE。无4级角膜AE事件报告。
安全性
最常见的任何级别TEAE包括恶心（44%）、腹泻（36%）和乏力（32%）。16%的患者报告了任何级别的肺炎/间质性肺疾病（ILD），其中4%发生了3级肺炎/ILD。28%的患者有周围神经病变（均为1/2级）。
张力教授点评
癌胚抗原相关细胞黏附分子5（CEACAM5）是一种糖蛋白，在正常成人组织中表达有限，但在胃肠道、泌尿生殖系统和呼吸系统癌症以及乳腺癌中过表达，因此早在几十年前就被作为肿瘤生物标志物并用于诊断及检测肿瘤进展。[3]研究人员又发现CEACAM5的表达与肿瘤生长关系密切，CEACAM5逐渐成为一个有吸引力的抗癌靶点[4]，多个药物目前已进入临床试验阶段。Tusamitamab ravtansine（TUSA）是一种由靶向CEACAM5的人源化抗体和细胞毒性药物美登素衍生物DM4结合而成的ADC，在多种实体瘤中的初步疗效和安全性已有报道。
2023 ELCC发布了TUSA与驱动基因阴性晚期NSCLC当前一线标准方案的联合治疗数据。II期CARMEN-LC05试验（NCT04524689）的初步数据显示，TUSA+帕博利珠单抗联合或不联合化疗在CEACAM5阳性非鳞状NSCLC患者的一线治疗中产生了缓解。值得注意的是，TUSA+帕博利珠单抗在PD-L1低表达的患者也有治疗反应。从安全性上来看，T4队列有1例患者报告了天冬氨酸转氨酶升高的DLT；TUSA治疗所致的特异性角膜不良事件和神经系统疾病也需要引起重视。
这项CARMEN-LC05分析的患者数只有25例，总体而言，TUSA联合方案的临床效益和安全性支持其进一步的临床开发，研究ADC与其他抗肿瘤药物的联合应用有助于扩展治疗肿瘤的能力。未来也需要积极探索CEACAM5表达作为疗效预测生物标志物的价值。
TUSA在肺癌患者中开展了多项研究，其中III期CARMEN-LC03研究（NCT04154956）正在既往治疗过的CEACAM5高表达晚期非鳞状NSCLC患者中对比TUSA和多西他赛；II期单组CARMEN-LC06研究(NCT05245071)探索了TUSA治疗CEACAM5表达阴性或中度且循环癌胚抗原(CEA)高的非鳞NSCLC的疗效、安全性和药代动力学。期待TUSA在临床研究中的后续表现！
张力教授
1.Paz-Ares L，et al.Safety and efficacy of tusamitamab ravtansine in comination with pembrolizumab±chemotherapy in patients with CEACAM5-positive nonsquamous NSCLC（CARMEN-LC05 phase 2 study）.Presented at:2023 European Lung Cancer Congress;March 29-April 1，2023;Copenhagen，Denmark.Abstract 13MO.
2.Gazzah A，et al.Efficacy and safety of the antibody-drug conjugate（ADC）SAR408701 in patients（pts）with non-squamous non-small cell lung cancer（NSQ NSCLC）expressing carcinoembryonic antigen-related cell adhesion molecule 5（CEACAM5）.J Clin Oncol.2020;38（suppl 15）:9505.doi:10.1200/JCO.2020.38.15_suppl.9505
3.Gold P，Freedman SO.Specific carcinoembryonic antigens of the human digestive system.J Exp Med.1965;122(3):467-81.
4.Ordoñez C，Screaton RA，Ilantzis C，Stanners CP.Human carcinoembryonic antigen functions as a general inhibitor of anoikis.Cancer Res.2000;60(13):3419-3424.
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