前言：北京时间1月26日，国际知名临床肿瘤学期刊JAMA Oncology在线发表了来自上海市胸科医院韩宝惠教授、钟华教授团队的文章，该文章详细讨论肺癌新辅助免疫治疗的应用及未来发展，《肿瘤瞭望》有幸采访两位教授，将文章内容与同行进行分享。

 

 

韩宝惠教授：大家知道，最近5年，免疫治疗的加入深刻改变了驱动基因突变阴性NSCLC患者的治疗格局，从晚期患者的后线、一线开始，再到不可手术患者同步放化疗后的维持治疗、手术后的维持治疗，我们都积累了非常多的循证医学证据。随着免疫治疗阶段的前移，新辅助免疫治疗应运而生。新辅助免疫治疗模式众多，我们虽然积累了一些循证医学证据，解决了一些临床问题，但是这些循证数据在回答新问题的同时，也提出了更多的问题。此外，如何更好的应用这些循证医学证据个体化指导临床实践，同样值得深入讨论。在这一背景下，我们撰写了这篇文章，希望能给临床诊疗及未来相关临床试验的设计，提供一些有益的思考。

 

钟华教授：新辅助免疫治疗代表了当前可手术患者或潜在可手术患者一种前沿的治疗模式，目前，已经有免疫单药、免疫联合化疗、双免疫等不同的治疗模式。当然，从现在的循证医学证据看，联合化疗的数据最为充分，也是目前研究最多的模式，代表了未来的发展方向。但就像刚刚韩教授讲的一样，我们虽然积累了很多数据，回答了一部分临床问题，但由此引出的更多的问题也需要我们回答，而这些问题对于优化临床诊疗策略是必须的，也是临床工作中为患者制定医疗策略时候需要注意的。因此，我们撰写了这篇文章，希望能集合更多业界同行的智慧，解决这些问题。

 

韩宝惠教授：文章主要从适宜人群的识别、标志物的选择、治疗策略的优化、主要研究终点的合理性等方面进行了讨论。

 

我们知道，对于新辅助治疗而言，其治疗目的包括了降低肿瘤直径、增加可切除性并清除微转移。通常情况下，对于早期非小细胞肺癌患者(如Ib期或IIa期)，患者可以直接接受手术治疗，微转移病灶可进一步通过术后辅助治疗进行清除。术前免疫治疗可能使部分患者由于不良反应或疾病进展失去其根治性手术的机会。部分研究数据显示，术前联合免疫治疗和单纯化疗，分别有15.6%和20.7%的患者后续取消了手术，其中疾病进展是主要的原因，占比分别为6.7%和9.5%；另有1.1%和0.6%的患者因为不良反应而失去手术机会，如果这部分患者后续没有接受手术治疗，其标准治疗目前尚未确定。

 

考虑到这些风险，准确识别新辅助免疫治疗人群就显得尤为重要。但遗憾的是，目前在晚期患者中广泛使用的肿瘤标志物，包括PD-L1的表达水平等，在新辅助免疫治疗领域的作用存有争议。在CheckMate-816研究中，PD-L1表达水平与EFS成正相关，＜1%、1%~49%和≥50%的患者，HR值分别为0.85、0.58和0.24。此外，较高的TMB与更好的生存获益有关，预示着这些标志物可能有用，但现有的数据并不一致。在另外一项单中心研究中发现，在化疗基础上联合阿替利珠单抗治疗，无论患者PD-L1表达水平如何，均观察到了完全病理学缓解及主要病理学缓解，且如果以50%作为截断值，两组并无差异，P=0.67。

 

既往研究同样显示，如果以25%作为截断值，≥25%的患者具有更好的p-CR，但并没有观察到与其他主要研究终点，如MPR、EFS及淋巴结降期率等的相关性，动态监测循环肿瘤DNA的变化可能有助于预测患者长期获益，但在基线患者选择时并不能提供太多信息。其他的用于晚期患者中的标志物，包括微卫星不稳定或肿瘤浸润淋巴细胞，并未在新辅助免疫治疗领域中进行充分评估。临床分期可能提供有益的信息，在CheckMate-816研究的亚组分析中，对于I-II期患者，两组中位EFS均未达到，HR=0.87；在III期非小细胞肺癌患者中，两组EFS分别为31.6个月和15.7个月，HR=0.54。这些并不一致的研究数据和结果，提示需要更多的标志物来指导患者的选择，以便于更加精准的选择人群。

 

主要研究终点的选择也是一个值得进一步讨论的问题。完全病理学缓解(p-CR)及主要病理学缓解(MPR)是否能够作为可接受的替代终点？对于晚期非小细胞肺癌患者，其治疗目的是为了延长OS，同时提高生存质量，而非根治；而对于可手术的患者，其目标是通过手术治愈疾病，这就意味着患者既不能出现局部复发，也不能出现远处转移，这就要求我们对疾病进行系统控制及系统评估。MPR及p-CR等指标，只是评估了肿瘤在治疗后的局部退缩情况，并未评估远处隐匿转移的清除情况。实际上，即使患者评估为p-CR或MPR，仍然可能出现远处复发而导致治疗失败，甚至在部分研究中，远处转移的风险比局部复发的风险更高。

 

EFS定义为从随机化到疾病复发、进展或死亡的时间，是另外一个应用广泛的主要研究终点，但“复发”的定义却存在巨大的争议，因为对于“复发”的判断具有很大的主观性。虽然活检被认为是确认复发的金标准，但由于其本身的局限性，例如特殊位置如脑、骨等不适合进行活检，而由于活检为侵入性操作，再次活检很多情况下并不现实，也限制了其广泛应用。实际上以DFS作为主要研究终点衡量患者获益，其数值存在有很大的差异性，估算的数据并不稳定。OS目前已经成为部分III期临床研究考虑的终点。

 

钟华教授：在文章中，针对如何优化术前及术后的临床治疗决策，包括：如何决定最佳治疗周期数、治疗方案(单药还是联合)以及术后的临床治疗，我们也进行了讨论。从目前获得的数据而言，多数研究术前给予2-4个周期化疗，但这一策略并没有充分的循证医学证据支持，尚不清楚给予更多的治疗周期是否与更好的预后有关。对于新辅助治疗而言，其目的是为了提高可手术性以及R0切除率，因此推荐两周期治疗后进行重新评估，根据评估后的结果拟定新的治疗方案，但影像评估与病理评估的不一致性，又带来了新的挑战。免疫相关的特异性改变，包括浸润淋巴细胞变化、纤维成分变化，可能会导致宏观的影像学结果与微观病理学结果存在较大的不一致性。

 

在NADIM研究中，分别有33%和73%的影像评估为SD及PR的患者，最终评估为病理学完全缓解。将肿瘤的代谢信息，如PETCT信息及循环肿瘤DNA的动态变化纳入评估可能有益，但降低了卫生经济学效益，且目前的研究同样不充分。晚期非小细胞肺癌患者，通常基于PD-L1表达水平进行治疗策略的选择，对于≥50%的患者，通常推荐免疫单药治疗，因为进一步联合化疗似乎并未提高患者的PFS及OS，但对于PD-L1中表达或低表达的患者，可能需要联合化疗以提高客观缓解率。但在晚期患者中建立起来的治疗策略是否适用于新辅助免疫治疗并不明确。此外，手术后的治疗路径也没有充分建立。目前发表的数据包括了术后单纯辅助化疗、辅助免疫治疗及两者联合治疗等，如何根据术后分期、术后病理学反应、动态DNA监测等，个体化制定术后的治疗策略，需要进一步探讨。

 

韩宝惠教授：III期可手术的患者目前已经有了CheckMate-816及IMpower-010两种不同的治疗模式——术前免疫新辅助序贯手术或手术序贯辅助免疫治疗，两种模式的OS获益目前并不清楚。此外，另外一种组合模式——免疫新辅助，序贯手术，而后术后给予辅助治疗的“三明治”模式也在探索中。在CheckMate-816研究中，完全病理学缓解率达到24%，相较于传统含铂双药治疗的2.2%提高了10倍左右，奠定了这部分患者的标准治疗地位，后续新的治疗模式应当在此基础上进一步提高，才可能成为新的治疗策略。需要强调的是，III期肺癌代表了一类异质性极强的疾病，内科、外科、放疗科在此交汇，每种模式适合的人群均不一致，这需要我们将患者病情与不同的治疗模式结合，从而制定个体化治疗方案，而做到这一点，需要内科医生对各个研究及循证数据深入解读，这也是考察内科医生“内功”的地方。

 

钟华教授：除了将现有的武器用到极致，探索全新的治疗模式也是一个方向。目前，针对PD-1与TIGIT、LAG-3、TIM-3等组成的双抗、三抗等也已经开始了在新辅助治疗领域的探索。从今年几个学术会议上公布的小样本前期探索性数据看，部分组合方式值得进一步研究。