编者按：第45届美国圣安东尼奥乳腺癌研讨会（SABCS），已于美国中部时间12月6日盛大开幕，本次会议发布了一系列重磅研究数据。辽宁省肿瘤医院孙涛教授团队正在开展的一项派安普利单抗联合安罗替尼和白蛋白紫杉醇一线治疗晚期三阴性乳腺癌的研究被SABCS大会收录到大会摘要（摘要号：OT2-08-01），肿瘤瞭望特邀孙涛教授进行介绍。

 

三阴性乳腺癌（Triple negative breast cancer，TNBC）为缺乏雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）和人类表皮生长因子的表达受体2（HER2）的一种分子亚型，约占总乳腺癌病例的15%~20%，40岁以下的年轻女性更容易发生，具有高侵袭性、早期复发率高、远处转移率高、预后差等特点。TNBC缺乏有效的靶向药物治疗，化疗仍是主要治疗手段。多项临床研究显示复发转移性TNBC无论单药化疗还是联合化疗的一线治疗疗效均较差，中位总生存期(OS)约12个月，5年生存率不足30%。

 

白蛋白紫杉醇是NCCN指南、CSCO指南推荐作为复发或转移性乳腺癌的一线单药治疗药物。与紫杉醇相比，白蛋白紫杉醇拥有更好的药代动力学属性，更快更高的组织分布，其分布速度是排出速度的40倍，其与肿瘤间质的白蛋白受体结合，肿瘤组织紫杉醇浓度较传统紫杉醇高26%。白蛋白紫杉醇相比紫杉醇输注时间缩短，并且过敏反应减少。

 

KEYNOTE355研究显示，化疗（包括白蛋白紫杉醇、紫杉醇或吉西他滨联合卡铂）联合PD-1抑制剂帕博利珠单抗在肿瘤表达PD-L1且合并阳性评分（CPS≥10）的患者中，相比化疗可以显著提高PFS（9.7个月vs 5.6个月），HR为0.65（95%CI，0.49~0.86），P=0.0012。2022年CSCO乳腺癌指南将白蛋白紫杉醇+PD-1抑制剂这一联合方案进行了Ⅱ级推荐（2A类证据）。

 

派安普利单抗是一种直接作用于PD-1的IgG1亚型单克隆抗体，可有效阻止人PD-1与其配体PD-L1和PD-L2结合。派安普利单抗具有典型的抗体结构，由IgG1亚型的2个重链和κ亚型的2个轻链组成，通过二硫键共价连接。通过生物工程技术对派安普利单抗携带的可结晶片段（Fc段）进行了氨基酸突变，有效的去除了和Fcγ受体I的结合能力，进而避免了由于ADCC效应引起的免疫细胞损伤和可能对PD-1抗体的抗肿瘤效果削弱的作用。派安普利单抗进行了Fc的改构，进而减少ADCR效应，减少IL8释放以增强其疗效，同时减少IL6释放，降低了irAE的发生。因而派安普利单抗相较于其他已经上市的PD-1单抗，其免疫相关性的不良反应的发生率更低。

 

安罗替尼是一个多靶点的受体酪氨酸激酶抑制剂，可有效抑制VEGFR1/2/3、FGFR1-4、PDGFRα/β、c-Kit和Ret等激酶，全面抑制血管生成相关三条信号通路，与贝伐珠单抗相比，抑制新生血管靶点更全面，可以避免信号通路互补所导致的耐药，达到高效抑制血管新生的效果。此外有研究显示，安罗替尼可诱导肿瘤血管正常化，抑制血管内皮细胞PD-L1的表达，促进CD8+T细胞和NK细胞的浸润，降低Treg细胞和M2巨噬细胞的比例，缓解肿瘤微环境的免疫抑制状态。一项Ⅱ期单臂研究显示，安罗替尼单药用于既往经过治疗的转移性HER2阴性乳腺癌的ORR为15.38%，DCR为80.77%，中位PFS为5.22个月；其中，HR阴性患者ORR为10%，DCR达到70%，中位PFS为4.04个月，且毒性较轻，未出现治疗相关死亡事件。

 

在2022圣安东尼奥乳腺癌研讨会（SABCS）年会上，由辽宁省肿瘤医院乳腺内科主任孙涛教授牵头发起的ChiCTR2100054980研究入选大会壁报交流。该研究是一项派安普利单抗联合安罗替尼、白蛋白紫杉醇一线治疗晚期三阴性乳腺癌的前瞻性、多中心、Ⅱ期临床研究。主要入组标准为：经组织病理学确诊的不可手术切除的局部晚期或复发转移性三阴性乳腺癌患者；既往未接受过针对复发转移阶段的系统性抗肿瘤治疗；ECOG评分0~1；依据RECIST1.1标准，至少有一个可测量病灶存在。研究总体分为两个阶段，第一阶段入组26例患者，若PR+CR的患者≤13例，不继续本研究；若PR+CR＞13例，继续入组，第二阶段入组16例，共计入组至42例。若第一阶段与第二阶段有效患者≤24例，则该药无效。

 

整体研究设计如下：

 

 

拟纳入的42例受试者，给予派安普利单抗（200 mg d1）联合安罗替尼（12mg qd）、白蛋白紫杉醇（125 mg/m2 d1、d8）治疗直至疾病进展、死亡或毒性不可耐受。Ⅱ期研究的主要终点是客观缓解率（ORR），次要研究终点是：疾病控制率（DCR）、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）及安全性。

 

该研究是国内外首个将派安普利单抗联合安罗替尼、白蛋白紫杉醇用于一线治疗晚期三阴性乳腺癌的临床研究，研究设计更具有针对中国患者的临床指导价值，研究结果有望为晚期三阴性乳腺癌的一线治疗提供新的治疗选择。