第25届全国临床肿瘤学大会暨2022年CSCO学术年会于11月5-12日以线下（北京、济南和哈尔滨）、线上相结合的形式举行。在CSCO非小细胞肺癌专家委员会肺癌新进展专场，中山大学肿瘤防治中心张力教授作报告《双抗类药物在晚期非小细胞肺癌（NSCLC）治疗中的探索》。本文介绍这项报告的主要内容，供读者参考。

 

 

免疫治疗的研发成果显著改善了肺癌患者预后，多靶点联合治疗是免疫治疗进一步发展的潜在手段。与单克隆抗体相比，双抗药物增加了一个特异性抗原结合位点，因而特异性更强，可较准确地靶向肿瘤细胞并降低脱靶毒性。双特异性抗体的作用机制主要包括六类：①T细胞桥接型双抗（图A）；②双免疫检查点阻断类双抗（图B）；③双信号通路抑制类双抗（图C）；④共定位阻断双抗（图D）；⑤同抗原双表位双抗（图E）；⑥肿瘤靶向性免疫调节性双抗（图F）。

 

双特异性抗体的作用机制

 

截止2022年8月，共有4款双抗药物获批，分别为Blinatumomab、Amivantamab、Tebentafusp和Cadonilimab。在全球范围内约有160多个双抗已进入临床试验阶段，同时还有270多个双抗处于临床前研究阶段。国际药企的双抗药物研发从2014年开始快速发展，中国自2017年启动抗肿瘤双抗临床研究。国际药企主要集中开发围绕CD3靶点的双抗，而中国药企则更注重于PD-1/PD-L1轴系的双抗药物研发。在全球开展的双抗临床研究中，乳腺癌、肺癌和胃癌是前三大肿瘤类型。

 

 

张力教授在报告中介绍了双抗药物在非小细胞肺癌领域的研究进展，并对代表性药物进行举例说明。

 

 

Amivantamab是一款同时靶向EGFR和MET通路的双特异性抗体药物，其Ⅰ期CHRYSALIS研究探索了Amivantamab对于含铂化疗失败的、携带EGFR外显子20插入突变（20ins）的晚期NSCLC患者的疗效和安全性，总体人群的客观缓解率（ORR）为40%，中位无进展生存（PFS）为8.3个月。2021年5月21日，美国FDA批准Amivantamab用于含铂化疗失败后进展的携带EGFR 20ins的NSCLC患者。正在开展的研究包括MARIPOSA（Amivantamab一线治疗EGFR经典突变NSCLC的III期研究）、MARIPOSA-2（Amivantamab+Lazertinib+含铂化疗联合方案在奥希替尼耐药后线治疗的III期研究）和PAPILLON（Amivantamab+含铂化疗一线治疗EGFR 20ins的NSCLC患者的III期研究）。

 

 

全球范围内一共有6个已公开报道结果的PD-(L)1/CTLA-双抗，其中KN046和Cadonilimab（AK104）的临床开发进度最快。KN046由国内企业自主研发，在澳大利亚及中国同时开展I期剂量爬坡试验，目前进入II/III期，KN046联合化疗一线治疗NSCLC的III期临床研究ENREACH-LUNG-01的中期分析成功达到预设PFS终点。

 

 

AK112（Ivonescimab，依沃西单抗）是人源化IgG1-ScFv结构的双特异性单克隆抗体。2022年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会以壁报讨论形式发布AK112联合化疗治疗晚期NSCLC的II期临床研究数据（NCT04736823），研究结果展现前景。AK112-301是AK112联合化疗对比安慰剂联合化疗用于经EGFR-TKI治疗失败的EGFR突变的局部晚期或转移性非鳞状NSCLC的III期注册临床试验，AK112-303是AK112单药对比帕博利珠单抗一线治疗NSCLC的III期头对头研究，这两项研究正在进行中。

 

 

Bintrafusp（M7824）是一种PD-L1 x TGF-β双特异性抗体，目前进入III期试验。评估M7824对比帕博利珠单抗一线治疗PD-L1呈高表达的IV期NSCLC患者的III期研究提前终止，经独立数据监测委员会评估，该研究不太可能达到PFS共同主要终点。

 

SHR-1701由国内企业自主研发，目前进入III期。SHR-1701-III-310是SHR-1701联合贝伐珠单抗及含铂双药化疗治疗EGFR突变晚期或转移性非鳞NSCLC的随机双盲、安慰剂对照、多中心临床III期注册研究，目前正在进行中。

 

 

JS201是基于特瑞普利单抗研发的PD-1/TGF-β双功能融合蛋白，特瑞普利单抗的两条重链的C端融合人TGF-βRII胞外结构域。

 

Y101D双抗的作用机制是与PD-L1受体结合阻断PD-L1与PD-1免疫检查点的结合，与TGF-β受体结合阻止EMT和CAF转变，增强T细胞免疫应答。

 

 

SIB001在非小细胞肺癌、结直肠癌等上皮肿瘤研究正在进行中。SI-B001_201研究（NCT05020457）是评价SI-B001联合化疗治疗局部晚期或转移性EGFR/ALK野生型NSCLC患者的安全性和有效性的II期临床研究。SI-B001_210（NCT05020769）是评价SI-B00联合奥希替尼治疗第三代EGFR-TKI一/二线后耐药或经一/二代TKI一线治疗后耐药的T790M阴性的局部晚期或转移性NSCLC患者的安全性和有效性的II/III期临床研究。

 

 

BAT7104对PD-L1具有高亲和力，对CD47具有中等亲和力，增强BAT7104的肿瘤靶向性。

 

针对现有和新靶点的很多双特异性抗体处于早期临床开发阶段，呈现百花齐放的景象。

 

 

双抗药物的临床研究设计存在挑战，需规范化要求管理。2021年5月，美国FDA发布双特异抗体行业指南，为规范化管理提供参考。

 

美国FDA发布双特异抗体行业指南

 

双抗开发环节中最基础、最重要的是双抗平台的构建，按照产出双特异性抗体的形态，双抗平台可以分为IgG-like对称双抗（含Fc区）平台、IgG-like不对称双抗（含Fc区）平台与非IgG-like双抗（不含Fc区）平台。目前国内很多企业已经开发出很多较为成熟的双抗平台。

 

对于驱动基因阳性NSCLC，靶向双信号通路类的双抗药物值得期待。

 

 

双特异性抗体与单一靶点的抗体药物（单抗）相比具有独特优势，双特异性抗体具有更强的靶点结合、抑制、中和、ADCC和CDC的功能；可招募更多的免疫细胞靶向于肿瘤细胞或对疾病靶点的多重交联抑制，从而获得比单抗更好的治疗效果。

 

在非小细胞肺癌中，抗肿瘤双抗药物的发展迅速，amivantamab（EGFR-cMET双抗）获批，部分新药进入肺癌III期临床阶段，结果值得期待！

 

双抗开发面临多种挑战，未来，中国应该重新审视目前双抗研发中各类分子靶点的分布，期待有更多新型的双抗类药物问世。