PD-1抑制剂帕博利珠单抗单药已获FDA批准用于在化疗中或化疗后出现进展的复发性或转移性、PD-L1阳性（CPS≥1）的宫颈癌患者，但客观缓解率（ORR）仅为14.3%（KEYNOTE-158），其在PD-L1阴性（CPS<1）患者中的响应率低。
PD-1抑制剂帕博利珠单抗单药已获FDA批准用于在化疗中或化疗后出现进展的复发性或转移性、PD-L1阳性（CPS≥1）的宫颈癌患者，但客观缓解率（ORR）仅为14.3%（KEYNOTE-158），其在PD-L1阴性（CPS<1）患者中的响应率低。在2022年ESMO会议上，韩国加图立大学Sung-Jong Lee介绍了一项探索治疗性DNA疫苗联合帕博利珠单抗应用于HPV 16和/或HPV 18阳性晚期宫颈癌的研究结果（摘要#LBA32）。
GX-188E是一种治疗性DNA疫苗，可编码HPV 16和HPV 18 E6和E7蛋白和诱导HPV特异性T细胞应答。本研究为一项开放标签、单臂、Ib/II期临床试验，计划在韩国招募HPV 16或HPV 18阳性、经标准治疗后进展的晚期宫颈癌患者，PD-L1表达不限，预期寿命至少6个月，病灶可根据RECIST v1.1标准测量。
患者在第1、2、4、7、13、19周肌肉注射2mg GX-188E，以及在第46周选择性注射GX-188E；同时每3周静脉注射帕博利珠单抗200mg，持续两年或直至疾病进展。主要研究终点为由盲态独立评审委员会（BICR）根据RECIST v1.1标准评估的ORR。次要终点为安全性、缓解持续时间（DOR）、无进展生存（PFS）、总生存（OS）和疾病控制率（DCR）等。
研究设计
研究共纳入65例受试者，中位年龄为53岁；其中PD-L1阳性患者39例，PD-L1阴性患者26例；ECOG PS评分为0和1的患者约各占一半；HPV 16阳性患者占比更大（75.4%）；鳞状细胞癌患者占76.9%，腺癌患者占23.1%；既往接受1线、2线和≥3线治疗的患者分别占44.6%、35.4%和15.4%。与帕博利珠单抗单药研究KEYNOTE-158相比，除患者的PD-L1状态、组织学类型和HPV类型以外，大多数基线特征相符。
基线特征
根据至少一次基线后肿瘤评估，60例患者被纳入疗效分析人群。
▎疗效分析结果
在60例受试者中，19例（31.7%）患者达到最佳总体缓解（BOR），包括6例完全缓解（CR）和13例部分缓解（PR）；29例（48.3%）患者达到疾病控制。PD-L1阳性和鳞状细胞癌患者的缓解率相对较高。在24例PD-L1阴性人群中，该联合方案治疗效果显著，ORR为25.0%，疾病控制率为37.5%。
联合方案的ORR
在60例患者中，中位PFS为3.0个月（95%CI:0.3-5.8），中位OS为17.2个月（95%CI:6.6-27.8）；在19例应答者中，中位DOR为12.3个月（95%CI:7.8-16.9），PD-L1阳性（n=13）和PD-L1阴性（n=6）患者的中位DOR分别为12.3个月和14.4个月。患者的DOR和OS明显延长。
缓解持续时间
▎安全性
65例患者中有22例（33.8%）发生任何级别的治疗相关不良事件（TRAE），其中3例（4.6%）发生3级或4级TRAE。任何级别和3/4级TRAE的发生率与帕博利珠单抗单药的数值相近（与KEYNOTE-158研究）。
治疗相关不良反应
研究得出结论：GX-188E疫苗联合帕博利珠单抗应用于标准治疗失败的HPV16/18阳性复发性或转移性宫颈癌安全、可耐受，与帕博利珠单抗单药相比疗效显著，尤其是在PD-L1阴性的患者中。此联合方案是PD-L1阴性患者一种新的潜在治疗方法。基于本试验中颇具前景的疗效和安全性，需要开展III期临床试验进一步验证。
点评：HPV治疗性疫苗研发，我们在路上……
人乳头状瘤病毒（HPV）的感染被认为是导致人体罹患宫颈癌的重要原因，HPV宫颈癌预防性疫苗在降低宫颈癌风险方面取得明显的效果，目前已在全世界范围内广泛应用，HPV宫颈癌治疗性疫苗正在研究中。目前已经几种类型的治疗性疫苗正在临床前和临床试验中进行评估，还有多项试验正在研究治疗性疫苗和免疫治疗联合应用的效果。
GX-188E是一种治疗性DNA疫苗。2022 ESMO发布的这项韩国试验在HPV 16或HPV 18阳性晚期宫颈癌患者中评估了GX-188E联合PD-1抑制剂帕博利珠单抗的方案，获得31.7%的最佳总体缓解率，安全性可控。联合方案有一定疗效，但数据并不突出。
参考文献
S.Lee，et al.Efficacy and safety of GX-188E，a therapeutic DNA vaccine，combined with pembrolizumab in HPV 16-and/or 18-positive advanced cervical cancer(phase II):Safe and effective in both PD-L1 positive and negative.Presented at:ESMO Congress;September 9-13，2022.Paris，France and virtual.Abstract LBA32.
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