2021ASCO年会公布了奥希替尼新辅助治疗（NEOS研究）的中期分析数据，数据显示新辅助治疗6周的ORR达71%，DCR达100%，可接受R0切除的患者比例为95%，55%患者出现病理降级，40%的N2患者降级为N0，pCR率5%，对比其他两项靶向新辅助治疗（EMERGING研究、IMPACT研究）的阴性结果，表现不俗，未来可期。

 

 

鉴于其优秀的临床数据，奥希替尼作为唯一在国内上市的进口三代EGFR-TKI已在临床得到了广泛应用，已占据肺癌治疗的半壁江山。虽然奥希替尼不断的拓宽适应症，我们国产原研药物也不甘示弱，我国自主研发的阿美替尼（第三代EGFR-TKI药物）迎头赶上，打破了奥希替尼的市场垄断地位。让我们看一下国产三代TKI药物阿美替尼的临床研究数据。

 

 

其I期临床试验是一项国际多中心的剂量爬坡试验，中国大陆、中国台湾和美国均有中心参与该试验，纳入了120例既往接受一代/二代EGFR靶向药治疗失败的T790M阳性的晚期非小细胞肺癌患者。第一阶段是剂量爬坡阶段，有26名患者参与，目的是探索副作用和最大耐受剂量（MTD）。第二阶段是剂量拓展阶段，94名患者参与，分别接受55mg每天一次、110mg每天一次以及220mg每天一次，三个不同剂量的药物治疗，初步研究疗效和寻找最合适的剂量。最终确认110mg剂量组能够兼顾疗效和安全性，试验结果显示客观缓解率（ORR）为50%，疾病控制率（DCR）为89.2%，中位无进展生存期（PFS）为9.6个月。常见不良反应为：肌酸激酶升高（20%）、腹泻（16.7%）、咳嗽（16.7%）、皮疹（15.8%）。常见的3/4级严重不良反应为：肌酸激酶升高、转氨酶升高。

 

 

阿美替尼的II期临床试验同时在海峡两岸开展，初步临床试验结果也在2019年9月的第20届世界肺癌大会上口头报告，阿美替尼的II期临床试验结果一公布，就引起了世界各国专家的极大的关注。II期研究纳入244例来自中国大陆和中国台湾的、经第一或二代靶向药治疗后出现进展的、EGFR T790M突变阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者，使用阿美替尼治疗，客观缓解率为68.4%，疾病控制率为93.4%。并且，阿美替尼在肺癌脑转移患者中也显示出良好的疗效，客观缓解率为61.5%，无脑转移的患者，客观缓解率为72.6%。

 

 

影像学也证实了阿美替尼对脑转移患者的疗效，在治疗后6周及12周，可以观察到脑转移病灶的显著缩小甚至消失。

 

 

安全性方面，3级及以上治疗相关不良事件（AE）发生率为20.9%，药物相关严重AE发生率为10.2%，2%的患者因AE而进行药物减量，药物相关死亡AE有4例。

 

最常见的不良反应是血肌酸磷酸激酶升高（17.6％）、天冬氨酸氨基转移酶升高（11.9％）、瘙痒（11.5％）、皮疹（11.5％）、丙氨酸氨基转移酶升高（10.7％）。

 

最常见的3级和4级不良反应是血肌酸磷酸激酶升高（5.7％）和低钠血症（1.6％）。未发生间质性肺炎。

 

 

鉴于此项研究2020年3月18日，阿美替尼（阿美乐）获国家药监局批准上市，成为第一个国产三代EGFR-T790M+突变阳性二线肺癌靶向药，也是全球首个二线治疗中位无进展生存期（PFS）超过1年的第三代EGFR肺癌靶向药。

 

随后在ASCO会议上，阿美替尼公布了针对中国EGFR突变肺癌患者一线使用阿美替尼 VS. 吉非替尼的III期研究数据，强有力地证明了其一线治疗获益，结果惊艳。因此2021年5月19日，国家药品监督管理局官网显示，第三代EGFR-TKI阿美替尼新适应症上市申请拟纳入优先审评审批，其适应症为：具有表皮生长因子受体外显子19缺失或外显子 21（L858R）置换突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌成人患者的一线治疗。

 

AENEAS是一项评价阿美替尼作为一线治疗方案疗效和安全性的多中心、随机、双盲Ⅲ期研究。研究入组429例携带EGFR 19外显子缺失或L858R突变的晚期NSCLC患者，1:1随机接受阿美替尼或吉非替尼治疗，治疗直至疾病进展或出现不可耐受毒副反应。研究主要终点为PFS，次要终点包括总生存（OS）、客观缓解率（ORR）、反应持续时间（DoR）和安全性。研究结果显示使用阿美替尼作为一线治疗的患者对比吉非替尼，无进展生存期（PFS）及持续缓解时间（DoR）均显著延长：mPFS 19.3个月 vs 9.9个月（HR 0.46 ， p<0.0001），mDoR 18.1个月 vs 8.3个月（HR 0.38 ， p<0.0001），中位OS未达到。安全性方面，尽管阿美替尼组治疗持续时间更长（中位463天 vs 254天），但是皮疹、腹泻、AST/ALT升高和治疗相关严重不良事件（4.2% vs 11.2%）发生率更低。

 

 

 

阿美替尼势头正劲，而且阿美乐Ⅲ期临床研究是全球首个真正意义上针对中国患者的Ⅲ期随机对照研究，证据等级更高，对于中国患者的适用性更强，数据更是值得期待。这一结果的公布将有助于给我国肺癌患者的一线治疗提供更多选择。

 

尽管不同研究间数据不能直接进行对比，但是可以提供部分趋势，对比阿美替尼（AENEAS）及奥希替尼（FLAURA China）相关数据显示，一方面阿美替尼的AENEAS研究入组人群全部为中国患者（100%vs7%），且脑转移患者入组人数更多（26.2%vs19%），中国人群一线阿美替尼治疗的降低脑转移进展风险优势明显，HR分别为0.38（0.24-0.60）vs 0.66 (0.30–1.38)；对于EGFR19del及L858R患者，阿美替尼对比奥希替尼亦明显降低疾病进展风险，HR分别为0.39（0.28-0.54）vs 0.41 (0.22–0.77)，0.60（0.40-0.89）vs 0.69 (0.39–1.21)。

 

另一方面，中国是乙肝大国，临床上有大量慢性乙型肝炎病毒携带者、慢性乙型肝炎和脂肪肝等慢性肝病背景的患者，AENEAS研究充分考虑中国国情，未排除这部分患者，结果显示阿美替尼并未明显提高3级及以上肝功能异常发生率（ALT 2.8%，AST 1.4%），为乙肝患者提供更多治疗希望。在不良反应方面，间接比较中国人群，阿美替尼的整体安全性更佳，在皮疹（23.4%vs37%）、腹泻（16.4%vs24%）、间质性肺疾病（0.9%vs3%）、3-4级QT间期延长（0.9%vs3%）等方面尤为突出。间接对比两药，国产阿美替尼具有更长的PFS、OS、脑转移疗效以及安全性，更适合中国患者。

 

 

阿美替尼适应症已从晚期NSCLC二线向一线前移，阿美替尼用于术后辅助治疗以及针对脑转移等特殊人群及新辅助治疗的研究正紧锣密鼓的开展中，除了阿美替尼，另外两个国产第三代EGFR-TKI肺癌靶向药也进入临床试验阶段，分别是伏美替尼和BPI-7711。鉴于奥希替尼在辅助、新辅助、晚期肺癌治疗中的优秀表现，可以说国产三代EGFR-TKI是真正的方兴未艾，值得期待。

 

阿美替尼在研研究

 

专家简介

 

白静慧

辽宁省肿瘤医院综合内科（VIP病房）/肿瘤支持?姑息治疗病房主任

辽宁省肿瘤医院特需专家

主任医师、医学博士

中国医科大学硕士生导师

辽宁省抗癌协会老年肿瘤专业委员会主任委员

辽宁省细胞生物学学会肿瘤支持与姑息治疗专业委员会主任委员

辽宁省抗癌协会癌症支持姑息治疗委员会副主任委员

辽宁省生命科学心理与姑息青年委员会副主任委员

中华医学会疼痛学分会癌性疼痛委员会委员

中国抗癌协会老年肿瘤专业委员会委员

中国抗癌协会肿瘤支持治疗委员会委员

中国抗衰老促进会肿瘤营养专业委员会委员

中国临床肿瘤学会(CSCO)肿瘤营养治疗专家委员会委员

北京医学奖励基金会肺癌专家委员会委员

 

马铭霞

辽宁省肿瘤医院综合内科（VIP病房）主治医师

中国医科大学肿瘤内科硕士研究生

辽宁省细胞生物学学会肿瘤支持与姑息治疗专业委员会委员