纪念斯隆·凯特琳癌症中心Annemarie Fernandes Shepherd， MD和Andreas Rimner， MD

 

非小细胞的术后放射治疗(PORT)多年来一直是有争议的话题，通过Meta分析和随后的回顾性研究，我们了解到PORT的毒性可导致N0或N1完全切除NSCLC患者的OS下降。1-5 然而，对于N2受累的NSCLC患者，PORT的应用价值争论仍然存在，因为一些研究证明使用PORT治疗N2 NSCLC患者的OS有所改善，3，4，5，6 降低疾病进展风险的获益似乎超过了毒性风险。然而，这些研究要么是回顾性的研究，要么是基于前瞻性数据的非计划的亚组分析。

 

LungART试验试图结束PORT在完全切除的N2非小细胞肺癌患者中的争议。该试验于2020年9月在欧洲肿瘤内科学会(ESMO)年会上发表，为PORT在III期NSCLC中的作用提供了迄今为止最可靠的数据和一级证据。LungART是针对该问题进行的规模最大的试验7，501例患者被随机分配到PORT组或无PORT组，绝大多数患者(96%)接受了术前或术后化疗，只有一小部分患者仅接受术前化疗(PORT组和无PORT组分别为12%和14%)。大多数患者(90% vs. 92%)通过PET扫描进行疾病分期，即大多数患者的无创性分期具有一致性。研究发现：

 

尽管使用PORT后，患者的纵隔复发率从46.1%大幅降低至25.0%，但任何潜在的DFS获益都被PORT组观察到的毒副反应所抑制，从而导致了这项PORT试验获得阴性结果，经过4.8年随访，PORT组和对照组的3年DFS率为47.1%和43.8%，主要终点DFS无显著差异；

 

其他原因导致的死亡在无PORT组为13.9%，而使用PORT组为30.4%；

 

PORT组中观察到16例心肺毒性事件，5例第二原发性肿瘤，3例PORT或化疗导致的5级毒性；

 

PORT组发生了3个早期5级不良反应事件(心肺骤停、肺炎和肺炎)，而PORT组没有早期5级毒性。远期3-4级心脏和/或肺毒性也是在PORT组更常见(26/10.8%，无PORT组为12/4.9%)。

 

LungART试验的放疗剂量为54 Gy，89%的患者接受了3D适形放疗(3D-CRT)。使用这种放疗技术和剂量，PORT的风险似乎超过了获益。因此，LungART的作者不推荐PORT作为R0切除的非小细胞肺癌的治疗标准。

 

目前尚不清楚提高调强放疗(IMRT)的使用率、改善PORT的放射野/剂量以及手术和化疗的质量能否抵消PORT增加的毒性。尽管所有这些因素的改善都可能在降低毒性方面发挥作用——但这些因素是否足以导致PORT组获得DFS的显著改善，这仍值得怀疑。

 

今年在新加坡举行的2020 IASLC世界肺癌大会（WCLC）上，一项研究显示，增加心脏辐射剂量与PORT治疗组的OS降低相关，这与LungART试验中观察到的心肺毒性增加与毒性相关死亡的研究结果是一致的。8然而，PORT组的肺和心脏的初始剂量参数并没有很高(肺V20: 23%;平均肺部剂量:12.7 Gy; 平均心脏剂量：13.4 Gy; 心脏V35: 15%)，提示3D-CRT可实现较好的放疗方案。很可能，PORT使用其他更现代的放射技术，如调强放疗或质子放疗仍不足以减少心脏辐射剂量。然而，在获得临床数据之前，这些论点仅仅是推测。

 

LungART试验中大部分患者接受术后化疗。LungART的数据是否适用于接受新辅助全身治疗、手术切除时发现依然为N2的患者尚不清楚，因为LungART试验中只有12例(14%)患者仅接受术前化疗。既往报道显示，N2 NSCLC接受新辅助化疗、手术时发现疾病仍为N1的患者可能有60%的纵隔复发风险，这可能会潜在增加PORT的效用。9

 

靶向治疗和免疫治疗正在加入可切除肺癌的治疗范式，新辅助放疗联合免疫治疗或新辅助放化疗联合免疫治疗都在研究中。可切除肺癌的系统治疗方案不断变化，PORT将发挥什么作用仍有待确定。10-13 此外，在放疗技术不断改进，系统性治疗更加个体化、耐受性更好的时代，将LungART数据与非手术治疗方法进行比较非常重要。为了进一步了解PORT的作用，我们等待LungART研究最终发表的数据，以及在中国完成的另一项III期试验的结果(NCT00880971)。

 

最终，来自随机对照LungART试验的1级证据未能表明PORT的获益大于风险。因此，至少PORT使用3D-CRT技术和总剂量54 Gy时，对于完全切除的N2 NSCLC患者不应常规进行PORT治疗。完成LungART试验是一项非凡的壮举，研究入组并随机分配了500多名患者，获得了PORT领域的最可靠的数据。随着放射技术的不断发展，比如调强放疗和质子放疗等更适形的放疗技术，心肺风险可能会进一步降低，这将扩大可接受PORT治疗的患者比例。我们期待LungART数据的最终发表和进一步分析，以帮助确定哪些患者的PORT获益大于风险。

 

参考文献

1. PORTMeta-analysis Trialists Group. Postoperative radiotherapy in non-small-celllung cancer: systematic review and meta-analysis of individual patient datafrom nine randomised controlled trials. Lancet. 1998;352(9124):257-263.

2. LallyBE， Detterbeck FC， Geiger AM， et al. The risk of death from heart disease inpatients with nonsmall cell lung cancer who receive postoperative radiotherapy:analysis of the Surveillance， Epidemiology， and End Results database. Cancer.2007;110(4):911-917.

3. a. b. LallyBE， Zelterman D， Colasanto JM， et al. Postoperative radiotherapy for stage IIor III non-small-cell lung cancer using the Surveillance， Epidemiology， and EndResults database. J Clin Oncol. 2006;24(19):2998-3006.

4. a. b. RobinsonCG， Patel AP， Bradley JD， et al. Postoperative radiotherapy for pathologic N2non-small-cell lung cancer treated with adjuvant chemotherapy: a review of theNational Cancer Data Base. J Clin Oncol. 2015;33(8):870-876.

5. a. b. DouillardJY， Rosell R， De Lena M， et al. Impact of postoperative radiation therapy onsurvival in patients with complete resection and stage I， II， or IIIAnon-small-cell lung cancer treated with adjuvant chemotherapy: the AdjuvantNavelbine International Trialist Association (ANITA) Randomized Trial. Int JRadiat Oncol Biol Phys. 2008;72(3):695-701.

6. BillietC， Decaluwe H， Peeters S， et al. Modern post-operative radiotherapy for stageIII non-small cell lung cancer may improve local control and survival: ameta-analysis. Radiother Oncol. 2014;110(1):3-8.

7. LePechoux C， Pourel N， Barlesi F. An international randomized trial， comparingpost-operative conformal radiotherapy (PORT) to no PORT， in patients withcompletely resected non-small cell lung cancer (NSCLC) and mediastinal N2involvement: primary end-point analysis of Lung ART. Ann Oncol. 2020;31(suppl4):S1178. Abstract LBA3_PR.

8. ShepherdAF. Heart dose is a dosimetric predictor of overall survival in patients withNSCLC undergoing post-operative radiation therapy. Poster presented at: IASLC2020 World Conference on Lung Cancer Singapore. Program FP04.01.

9. Amini A，Lou F， Correa AM， et al. Predictors for locoregional recurrence for clinicalstage III-N2 non-small cell lung cancer with nodal downstaging after inductionchemotherapy and surgery. Ann Surg Oncol. 2013;20(6):1934-1940.

10. Wu YL，Tsuboi M， He J， et al. Osimertinib in resected EGFR-mutated non-small-cell lungcancer. N Engl J Med. 2020;383(18):1711-1723.

11. a. b. Bott MJ，Yang SC， Park BJ， et al. Initial results of pulmonary resection afterneoadjuvant nivolumab in patients with resectable non-small cell lung cancer. JThorac Cardiovasc Surg. 2019;158(1):269-276.

12. a. b. FordePM， Chaft JE， Smith KN， et al. Neoadjuvant PD-1 blockade in resectable lungcancer. N Engl J Med. 2018;378(21):1976-1986.

13. ReussJE， Anagnostou V， Cottrell TR， et al. Neoadjuvant nivolumab plus ipilimumab inresectable non-small cell lung cancer. J Immunother Cancer. 2020;8(2):e001282.