AACR热评丨毛丽丽教授:黑色素瘤的辅助治疗,双免还是单免?

作者:肿瘤瞭望   日期:2021/4/19 10:59:18  浏览量:8087

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编者按:既往的Ⅱ期Immuned研究显示,NIVO+IPI双免方案在Ⅳ期已切除黑色素瘤患者辅助治疗中有RFS获益,OS有待于进一步报道。在刚刚结束的AACR会议上,进一步公布了NIVO+IPI双免方案Ⅲ期CheckMate 915的研究结果,为双免联合辅助治疗增加了新的证据。北京大学肿瘤医院毛丽丽教授对该研究介绍和点评如下。

研究简介


研究背景:免疫检查点抑制剂问世以来,黑色素瘤术后辅助治疗的局面不断被改写。PD-1单抗已成为当下黑色素瘤术后辅助治疗的主要选择,但仍有部分患者最终出现复发转移。那么,PD-1单抗联合CTLA-4单抗辅助治疗会不会进一步降低复发转移风险呢?之前已有IMUMMED研究进行了尝试,但由于样本量较小,尚未能获得大家的认可。而CheckMate 915以更大的样本量在辅助治疗领域对比了NIVO联合IPI与NIVO单药的疗效。


研究方法:该研究选取的目标人群同既往Checkmate238的人群类似,均为已完全切除的ⅢB-D期或Ⅳ期黑色素瘤(AJCC v8),不同之处在于将年龄下限降至12岁,即纳入一部分青少年患者。根据肿瘤PD-L1表达和分期进行分层,随机接受NIVO 240 mg Q2W + IPI 1 mg/kg Q6W(NIVO+IPI1)或安慰剂 + NIVO 480 mg Q4W治疗≤1年(NIVO+IPI将一起停用)。主要终点为PD-L1<1%和意向治疗人群的无复发生存期(RFS)。Ⅲ期患者的无远处转移生存期(DMFS)为探索性终点。


研究结果:该研究共计纳入1844例患者,其中NIVO+IPI组920例, NIVO+安慰剂组924例。两组患者主要为Ⅲ B期(31% vs 31%)和Ⅲ C期(53% vs 52%),两组的淋巴结清扫比例相当(64% vs 64%)。与单独接受NIVO治疗的患者相比,接受NIVO+IPI治疗的患者中位治疗时间更短(7.6 vs 11.1个月)。因此,NIVO累积剂量的中位值更低(3840 vs 6240 mg)。


在至少随访24个月之后,两组间的RFS率和DMFS率没有差异(表1)。亚组分析显示,在PD-L1<1%的人群中,两组的RFS率和DMFS率同样没有差异。不良反应方面,NIVO+IPI组患者中有33%发生3/4级治疗相关的不良事件(TRAEs),而NIVO+安慰剂组患者仅有13%发生3/4级治疗相关的不良事件(TRAEs);两组各有32%和10%的患者因TRAEs而停止治疗。4例患者发生治疗相关死亡(均为NIVO+IPI组)。


表1.  CheckMate 915研究RFS和DMFS结果


研究结论:与NIVO相比,NIVO+IPI方案在ⅢB-D/Ⅳ期已切除黑色素瘤辅助治疗中没有带来显著的RFS或DMFS改善;安全性与既往研究报道一致。


研究讨论


之前报道的Immuned研究是一项2期研究,在Ⅳ期术后的黑色素瘤患者中获得了RFS的获益,OS有待于进一步报道。此次的CheckMate 915研究是一项Ⅲ期临床研究,设NIVO+IPI和NIVO单药两组,纳入ⅢB-Ⅳ期的术后患者,结果却未见RFS的获益。对比Immuned研究,CheckMate915的失败可能是由哪些原因导致的呢:


1、低剂量导致低效率?


此研究中,IPI选取1mg/Kg Q6w的剂量,这一剂量比既往CheckMate511研究中的剂量密度还要更低。但联合IPI依然导致了3/4级治疗相关不良事件的发生率增高,在此研究中3/4级AE的发生率是33%。而在Immuned研究中,联合治疗组的3/4级AE发生率更是高达71%。众所周知,IPI是免疫相关不良反应的主要源头,降低IPI的剂量可能降低毒性,但同时也可能降低疗效。因此,CheckMate915的失败有可能部分归因于IPI的低剂量。但如何在疗效和安全性之间寻找平衡,始终是当前联合治疗的难题。


2、目标人群不同。


Immuned研究选取了Ⅳ期术后患者作为目标人群,这一部分极高危人群可能更需要强效的治疗。Checkmate 915研究中,也纳入了部分Ⅳ期的患者,两组的2年RFS组分别为63.6%和61.1%,HR为0.88(95%CI:0.58~1.32)。目前两组的中位RFS时间尚未达到,我们也将拭目以待,继续关注Ⅳ期亚组中后续双免治疗是否有可能与单纯PD-1单抗拉开距离。


在CheckMate915研究中,联合治疗的初衷可能是为了解决PD-L1<1%这部分人群的问题,而目前这部分人群的中位RFS已经拿到结果,两组分别是33.2个月和25.3个月,HR为0.91(95%CI:0.73~1.14),并未能达到研究终点。或许对于PD-L1<1%的人群而言,免疫联合并非最佳选择,还需要探索其他的治疗方式。



专家介绍

毛丽丽

北京肿瘤医院肾癌黑色素瘤内科,副主任医师,博士

中国临床肿瘤学会(CSCO)黑色素瘤专家委员会秘书

中国抗癌协会(CACA)肿瘤临床化疗专业委员会青委会委员 

悉尼大学westmead医院肿瘤中心、澳大利亚黑色素瘤研究中心(MIA)访问学者

版面编辑:洪山  责任编辑:彭伟彬

本内容仅供医学专业人士参考


黑色素瘤

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