《肿瘤瞭望》：克隆异质性和克隆演变是多发性骨髓瘤（MM）发生耐药和难治的主要机制之一。那么基于目前已有的研究，MM的不同克隆演变模式是否对临床治疗和预后判断具有相应价值？

 

 

蔡真教授：克隆演变大致可以分为单线式、聚合式以及发散式，不同的方式会产生不同的克隆，在治疗过程中产生的新克隆多与疾病治疗过程中的药物筛选压力有关。不同的克隆具有不同的药物易感性，不同形式的克隆演变可以考虑选择不同的治疗策略。

 

在危险分层与预后方面，一般来说，新的克隆大多数是往难治复发方向演进，现有的预后分层，D-S分期、ISS、R-ISS和梅奥mSMART 3.0版均显示具有临床意义的预后评估价值，但目前的评估体系尚不能完全体现具有重现性、指向性明确的具有普适性的基因谱来进行危险分层，这也侧面反映了克隆演变的异质性比较强，相关研究需要进一步深入。归根结底，还是要建立在不同克隆的基因异质性以及药物敏感性上，进行个体化的治疗以及预后判断。

 

《肿瘤瞭望》：免疫微环境异常是导致多发性骨髓瘤（MM）发生发展及耐药的另外一个重要原因。某些基础研究发现APRIL/BCMA信号通路在骨髓瘤免疫微环境中具有调节作用，那么基于该发现，目前已有哪些转化研究的成果用于MM的临床治疗？（例如BCMA CAR-T治疗等）。

 

 

蔡真教授：B细胞成熟抗原（B-cell maturation antigen，BCMA），也称为肿瘤坏死因子受体超家族成员17（TNFRS17）或CD269，BCMA是B细胞成熟和分化为浆细胞的关键调节剂，与增殖诱导配体（A proliferation-inducing ligand，APRIL）结合，进一步促进B细胞分化发育过程中的生存。MM骨髓微环境中的基质细胞如巨噬细胞、破骨细胞和其他髓系细胞均可以分泌APRIL，当特异性结合BCMA后，可以促进MM细胞增殖与耐药。

 

APRIL/BCMA信号通路触发其下游BCL-2家族抗凋亡基因（Mcl-1，Bcl-2， Bcl-xL）和免疫调节基因（IL-10，PD-L1，VEGF，TGF-β）进而诱导MM细胞化疗耐药，同时产生免疫抑制性MM 骨髓微环境促进肿瘤免疫逃逸。有研究表明在浆细胞中BCMA的mRNA和蛋白水平特异性地高表达，但在其他正常组织中不表达。MM患者血清中较高的可溶性BCMA水平和MM细胞表面BCMA水平与较高的MM疾病负担和较差的临床结果相关。因此，BCMA是MM靶向治疗的理想靶标。

 

Brudeno教授率先开展了针对BCMA的CAR-T临床试验，24例多线耐药的晚期MM患者纳入临床研究，总体有限效率高达81%，其中13%达到了完全缓解。目前国内外多家医学中心在进行种类丰富的BCMA CAR-T治疗临床Ⅰ期试验，包括本中心近年开展针对BCMA的CAR-T治疗复发难治MM患者的临床试验，总缓解率达到88%。虽然抗-BCMA CAR-T治疗效果令人惊喜，但大多数病人均会在不同的时间段复发。

 

研究表明，抗-BCMA CAR-T细胞的耗竭，MM细胞表面BCMA丢失或低表达以及MM骨髓微环境中免疫抑制分子表达抑制CAR-T细胞功能是抗-BCMA CAR-T治疗复发的主要原因。Cohen以及Brudeno对接受抗-BCMA CAR-T复发患者进行分析，大多数复发病人MM细胞表面BCMA表达下降或缺失，骨髓中主要以BCMA阴性MM细胞为主。这也提示在CAR-T治疗手段的筛选压力下，BCMA阴性的MM细胞克隆成为主导，针对该克隆的联合治疗或许能为复发患者提供机会。因此，研究者开发了改良CAR结构的新型CAR-T细胞，以提高临床功效和优化生产方案。

 

临床前研究表明，抗BCMA和抗GPRC5D（主要在CD138阳性MM）CAR-T联合使用可进一步根除MM细胞并降低由于BCMA低或丢失引起的复发风险（Blood 2019，134，136）。另一项临床研究报道，RRMM患者输注了抗CD19和抗BCMA CAR T细胞进行调理治疗后，可达到80%的ORR。重要的是，CAR-T细胞输注后出现髓外病变的进展患者在局部注射抗BCMA CAR-T细胞后达到缓解（Blood 2017，130，506）。即便如此，自体CAR-T细胞改造的效率仍较低下，且费用昂贵；针对供体来源抗-BCMA CAR-T细胞治疗效率高且存在抑制物抗宿主病效应，是解决CAR-T治疗耐药的新方向。目前，allo-抗-BCMA CAR-T临床试验ALLO-715正在进行Ⅰ期临床试验，其效果和安全性仍有待进一步的评估。

 

《肿瘤瞭望》：最后，您能否谈一谈近年来在MM领域的靶向免疫治疗方面有哪些重要的转化研究进展？未来的研究方向有哪些？

 

 

蔡真教授：近年来骨髓瘤治疗领域可谓突飞猛进，新药层出不穷，从常规的免疫调节剂来那度胺、蛋白酶体抑制剂硼替佐米、HDAC抑制剂帕比司他到免疫治疗核心药物CD38单抗daratumumab以及isatuximab，为患者及临床医生提供了丰富的治疗选择。我们多发性骨髓瘤诊治中心近年来也承担了多项新药的临床研究，包括daratumumab以及isatuximab。CD38是细胞膜表面的糖蛋白，主要在MM细胞表达，同时也少量表达于淋巴细胞及髓系细胞。通过ADCC、ADCP以及CDC作用高效杀伤肿瘤细胞。

 

GEN501及SIRIUS研究证明，daratumumab单药治疗高度难治MM患者表现出显著的抗骨髓瘤活性。CASTOR及POLLUX研究表明，daratumumab分别与硼替佐米、来那度胺联合使用治疗RRMM，可以显著延长PFS以及OS。此外，对于NDMM患者，以新药为基础的诱导治疗中加入daratumumab可进一步提升患者的缓解深度，改善患者生存。另一个单抗药物Elotuzumab，通过识别骨髓瘤细胞上的CS1发挥作用，但研究显示，elotuzumab单药治疗效果并不理想，但当联合来那度胺等药物后PFS较对照组显著延长。因此，即便单抗类药物可以高效识别MM细胞并通过自身免疫系统杀伤肿瘤细胞，但是仍需联合其他药物。MM患者自身免疫环境处于相对抑制状态，而HDAC抑制剂如帕比司他、西达本胺等可以通过组蛋白乙酰化作用调节免疫，改善T细胞功能，可以提高单抗类药物治疗疗效。本课题组研究结果显示，西达本胺可以抑制MM细胞增殖，诱导MM细胞凋亡与周期阻滞；并在动物实验中阐述了抑制RANKL诱导的破骨细胞分化成熟，减轻RANKL介导的急性骨损伤。以上研究结果证实西达苯胺具有直接杀伤骨髓瘤细胞和防治骨髓瘤相关骨病的双重作用，是潜在抗骨髓瘤作用位点为HDACi治疗MM及其溶骨性病变奠定了理论基础。在此基础上，我中心在临床中开展的以HDAC抑制剂西达本胺为基础的联合方案在RRMM挽救性治疗中已初见成效。另外，我们的研究和国外学者的研究均表明HDAC抑制剂不仅能通过改善MM患者免疫抑制状态增强单抗类药物的作用，还能通过上调MM细胞表面CD38分子加强daratumumab的抗骨髓瘤作用。

 

目前，关于MM的免疫治疗正如火如荼得开展，包括ADC（抗体药物偶联物）、BiTE（双特异性）分子、抗BCMA 的肿瘤疫苗等，MM的免疫靶向治疗前路可期。

 

专家简介

 

蔡真教授

医学博士、浙江大学求是特聘医师、二级教授、主任医师、博士生导师

多发性骨髓瘤治疗中心主任、血液科、骨髓移植中心副主任

浙江省卫生高层次创新人才

浙江省免疫学会血液免疫专业委员会主任委员

浙江省医学会血液学分会副主任委员

浙江省抗癌协会血液淋巴肿瘤分会候任主委

中华医学会血液学分会委员

中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会委员兼多发性骨髓瘤学组副组长

国际骨髓瘤工作组（IMWG）成员

中国多发性骨髓瘤工作组（CMWG）委员

中国慢淋协作组成员

《American Journal of Blood Research》编委

国家自然科学基金委员会学科评审组成员

 

主要研究领域：多发性骨髓瘤、恶性淋巴瘤、急/慢性白血病等血液系统恶性肿瘤的诊断与治疗。近年来已在《Leukemia》、《Blood》、《Haematologica》、《Cancer》等国内外刊物发表论文80余篇。作为课题负责人组织承担国家自然科学基金重大国际（地区）合作研究项目、重大研究计划培育项目、面上项目，教育部、省科技厅重大专项重点社会发展项目及省卫生厅科研项目10余项；参与卫生部部属（管）医院临床学科重点项目和科技部卫生行业公益性研究重大专项等合作课题。《多发性骨髓瘤危险度分层新模式的建立及应用研究》以第一获奖人获浙江省医药卫生科技一等奖和浙江省科学技术进步一等奖 。