福建医科大学附属协和医院韩晖教授就眼下CDK4/6抑制剂（CDK4/6i）热点问题进行了深入浅出的讲解。在哌柏西利一线内分泌搭档选择方面，PARSIFAL研究试图回答长期困扰临床的问题——氟维司群or AI，使用哪种内分泌药物联合CDK4/6i更优？一线内分泌敏感晚期乳腺癌，氟维司群联合哌柏西利的PFS未优于AI联合哌柏西利，总生存无区别，PARSIFAL研究不能确定两种内分泌药物联合哌柏西利的优效性。

 

图1. PARSIFAL研究预定亚组PFS分析

 

在不良反应方面，真实世界研究显示，大多数患者对哌柏西利引起的中性粒细胞减少表示“几乎不”或“很少”影响其家庭生活与社会生活，当HR+MBC患者接受转移灶定向放疗时，CDK 4/6i几乎无需减量或停药。

 

MONALEESA研究ctDNA合并分析中发现，FRS2、MDM2等是预测Ribociclib治疗敏感性升高的潜在生物标记物，而CHD4、ATM等是其耐药预测基因。BYLieve研究证明了对PIK3CA突变的HR+/HER2-晚期乳腺癌，CDK4/6i 联合 Al治疗进展后使用alpelisib 联合氟维司群具有临床意义且副作用可控。

 

泉州市第一医院陈德波教授：PARSIFAL研究纳入患者中有70%未接受内分泌治疗，该类人群中哌柏西利联合氟维司群或AI疗效类似，从经济学考量，首选哌柏西利+AI。但对于既往使用内分泌治疗的患者，ESR1突变率较高，该类人群首选哌柏西利+氟维司群。

 

武汉大学人民医院陈创教授：由于CDK 4/6i给药依从性佳，疫情期间对于晚期乳腺癌控制良好。PARSIFAL研究纳入绝经前患者比例较低，对于绝经前人群，两种联合方案的差异尚待探索。

 

福建医科大学附属协和医院韩晖教授：MONALEESA-7研究中，CDK4/6i+AI已显示在绝经前患者中的OS获益。但CDK4/6i+AI或氟维司群在年轻患者中的疗效缺乏头对头比较数据。总体原则为未行内分泌治疗的年轻患者，首选CDK4/6i+AI；若经AI治疗，首选CDK4/6i+氟维司群。

 

中南大学湘雅医院邬玉辉教授：CDK4/6i进展后可应用靶向治疗如mTORi和HDACi、化疗或更换内分泌治疗。BYLieve研究提示对于PIK3CA突变患者可选择Alpelisib，此外动态监测ESR1突变率有可能改善CDK4/6i治疗效果。

 

湖南省肿瘤医院杨小红教授：通过ctDNA监测PIK3CA突变的方法可行，但Alpelisib目前国内不可及。当CDK4/6i+AI出现应用6个月以上的继发性耐药后，可更换CDK4/6i，并联合氟维司群。当二线及三线CDK4/6i耐药后，可后续应用化疗方案进一步治疗。

 

华中科技大学同济医学院附属同济医院熊慧华教授：PIK3CA突变可能是CDK4/6i耐药的主要通路，CHD4是预测Ribociclib治疗耐药的潜在生物标志物。

 

福建医科大学附属协和医院韩晖教授：针对乳腺癌治疗敏感及耐药的生物学标志物研究，尚缺乏可重复性及预测性，尚需进一步验证。

 

 

福建省肿瘤医院吴凡教授基于所在中心的数据和国内外研究证据对CDK4/6i的临床应用进行解读。福建省肿瘤医院单中心数据及PALOMA-3亚组分析数据都显示，CDK4/6i在HR+/HER2-晚期乳腺癌中的前线使用获益更大。CDK4/6i+内分泌治疗对单纯骨转移患者获益更大，最长PFS可达33个月，对于内脏转移或高瘤负荷的HR+/HER2-MBC，一线使用CDK4/6i依然有效；哌柏西利的中位起效时间为3个月，内分泌敏感的患者从哌柏西利+内分泌治疗获益更大，而且，ER/PR低水平的患者仍能从哌柏西利+内分泌治疗中获益。最后，吴凡教授介绍了一例CDK4/6i一线治疗HR+骨转移乳腺癌病例，并分享了CDK4/6i用药经验及体会。

 

图2 福建省肿瘤医院单中心的真实世界数据分享

 

中南大学湘雅医院张克兢教授分享了采用CDK4/6i治疗HR+HER2-MBC的单中心病例。中南大学湘雅医院乳腺科采用CDK4/6i治疗患者31例，部分患者已经经过多线治疗。从2018年10月至2020年2月，随着时间的推移，CDK4/6i+内分泌方案越来越多的被选择，一线用药的占比越来越多。一线应用CDK4/6i的患者ORR与CBR分别为76%和94.2%，均略高于PALOMA-2研究结果，一线CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗具有更好的获益。最后张克兢教授通过一则病例的解读，深入讨论CDK4/6i应与何种内分泌药物联用，临床治疗过程中的安全性事件监测和处理以及具有预测价值的基因等，分享了湘雅经验。

 

图3 中南大学湘雅医院真实世界数据分享

 

中南大学湘雅三院丁波泥教授：对于这部分患者，国内外指南推荐应用CDK4/6i+内分泌治疗。如果为绝经前患者，应用CDK4/6i+OFS+AI；如果为绝经后患者，采用CDK4/6i+AI或氟维司群。

 

湖北省肿瘤医院金立亭教授：考虑到治疗费用，这部分患者可应用单药氟维司群。如果既往用过他莫昔芬，经济条件受限，可以尝试首选单药AI。

 

厦门大学附属第一医院欧阳忠教授：HR+/HER2- MBC首选CDK4/6i+内分泌治疗，也可以选择化疗。

 

中南大学湘雅医院乳腺科张克兢教授：PIK3CA突变与CDK4/6i耐药并不一定相关，ESR1突变对AI的用药有指导作用。

 

漳州市医院吴雄教授：辅助治疗阶段出现低瘤负荷转移合并HR低表达时，可先应用化疗进行病情控制。

 

武汉市中心医院钟源教授：单纯骨转移或非内脏转移的HR+/HER2- MBC，根据CSCO BC指南，一线治疗为CDK4/6i+内分泌治疗。CDK4/6i越早使用，患者获益越多。

 

福建医大附属协和医院宋传贵教授小结：HR+/HER2- MBC一线标准治疗为CDK4/6i+内分泌治疗，但对于快速增长、侵犯骨髓、内分泌敏感性差的患者，需选择化疗。

 

武汉市中心医院钟源教授：CDK4/6i血液毒性可以通过停药进行缓解。当出现4级粒缺时，可应用短效G-CSF。

 

中南大学湘雅三院丁波泥教授：当出现3级及以上骨髓抑制时，可应用G-CSF；1-2级骨髓抑制可以通过停药来缓解。

 

湖北省肿瘤医院金立亭教授：CDK4/6i应用后出现轻度或无发热的3度粒细胞减少，可以通过观察、停药措施缓解。通过短效G-CSF改善粒缺的效果并不理想，从安全性角度而言，药物减量是合适的选择。当CDK4/6i减至较低剂量仍出现3-4度骨髓抑制时，则必须应用G-CSF。

 

厦门大学附属第一医院欧阳忠教授：如果减量后仍然出现骨髓抑制，或骨髓抑制持续到下一治疗周期，此时可介入应用G-CSF。

 

漳州市医院吴雄教授：CDK4/6i总体安全性良好，未发现合并发热的粒缺，因此不推荐使用G-CSF。当骨髓抑制延续到下次治疗周期时，可应用1-2次的短效G-CSF。