HER2阳性早期患者：“曲妥珠单抗+奈拉替尼”的强化辅助治疗

《肿瘤瞭望》：为了进一步提高HER2阳性早期乳腺癌患者的治愈率，除了曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗以外，也有研究探索了曲妥珠单抗联合或序贯TKI的强化方案。比如近日在中国香港上市的奈拉替尼。两位如何看待“曲妥珠单抗单抗+奈拉替尼”方案在早期患者辅助治疗中应用？

 

Prof. Brufsky：仍有部分HER2阳性早期乳腺癌患者面临复发，其比例大约为10%~20%。所以还需要进一步的治疗（以减少复发风险）。在ExteNET试验中，对于ER+/HER2+的早期患者，在曲妥珠单抗治疗1年后继续应用TKI奈拉替尼治疗，5年DFS率提高了4.4%。因此，我认为“曲妥珠单抗+奈拉替尼”在早期HER2阳性乳腺癌患者，尤其是高危患者中有其特定的角色。

 

王树森教授：近年来，HER2阳性早期乳腺癌的治疗取得了一定的进展，但正如Brufsky教授所说的，一些高危患者接受标准抗HER2治疗后仍会复发。为了延长这些高危患者的生存期，我们进行了一些研究。比如我们知道的临床试验结果中，（HERA试验中）使用曲妥珠单抗治疗两年并不优于标准一年治疗。但ExteNET试验是用抗HER2治疗一年后序贯TKI奈拉替尼，其结果是阳性的。因此，对于HER2阳性高危患者，我们可以采用这样的策略：曲妥珠单抗治疗一年后，考虑使用奈拉替尼等TKI的强化辅助治疗来提高患者生存率。

 

HER2阳性早期患者：TKI在non-pCR患者辅助治疗中的应用

《肿瘤瞭望》：KATHERINE研究为non-pCR患者提供了T-DM1强化辅助治疗的思路。在TKI方面，ExteNET研究亚组也探索了奈拉替尼在non-pCR患者的强化辅助治疗方案。您如何看待这种和新辅助治疗pCR结果联系起来的TKI用药策略？

 

Prof. Brufsky：在KATHERINE试验中，（抗HER2新辅助治疗后）没有达到pCR的HER2阳性早期患者，（在辅助治疗阶段）被随机分为曲妥珠单抗或T-DM1治疗。试验中T-DM1组患者的3年DFS率取得了11%的绝对改善，这是相当显著的。然而，当我们观察这项研究时可以发现，T-DM1组有10.5%的患者发生疾病复发，其中有超过一半或60%的患者有脑转移。T-DM1很难进入大脑，所以需要另一种策略以预防初次复发时的脑转移。来自ExteNET试验的探索性数据显示，对于没有达到pCR的ER+/HER2+患者，如果接受奈拉替尼强化辅助治疗，5年的DFS率提高了7.4%。因此，我认为对于未达到pCR的ER+/HER2+患者，合理的辅助治疗策略是先用一年的T-DM1，然后再用一年的奈拉替尼治疗。这个想法也许是把两者结合起来，但是我们仍然需要进一步的临床试验来观察这种方案的毒性作用。

 

王树森教授：对于接受新辅助治疗的患者，我们知道在一个试验（比如NeoALTTO）中，拉帕替尼联合曲妥珠单抗可以很大程度提高pCR，但是在另一个试验（联合方案的辅助治疗试验ALTTO）中，曲妥珠单抗联合拉帕替尼并不能改善患者总生存。KATHERINE研究提出，对于那些新辅助治疗后未达到pCR的高复发风险患者，应该考虑通过增加一些其他的治疗方法来提高治疗效果。这对于那些复发风险高的患者来说是一个成功的例子。虽然TKI在辅助治疗中确实有作用，但现在我们还没有直接的证据表明TKI在新辅助治疗中有作用。我们知道T-DM1是那些没有达到pCR患者的标准治疗；但如果这些患者仍然有很高的脑转移风险（并且我们已经找到一些生物标记物来探索哪些患者有很高的脑转移风险），也许TKI是这类患者更好的选择。我们应该进一步探索TKI的价值。

HER2阳性晚期患者：TKI在后线治疗中的应用

《肿瘤瞭望》：目前国内外指南中，各类TKIs主要用于三线治疗，再往后的选项则很少。今年ASCO大会报道的NALA试验中，奈拉替尼的表现非常抢眼。您如何看待奈拉替尼未来在晚期HER2阳性乳腺癌中的治疗格局？

 

Prof. Brufsky：根据NALA试验，相较于拉帕替尼+卡培他滨而言，奈拉替尼+卡培他滨可获得2个月的PFS获益优势和OS获益趋势；并且可预防系统性脑转移，也可减少约10%的药物使用需求。所以我认为奈拉替尼+卡培他滨的治疗标准很可能会继续下去。它已经得到了美国NCCN指南的推荐，也有可能得到美国FDA的批准。然而，还有一些其他疗法已经或将可能成为可用的方案。比如今年将在SABCS大会上报道tucatinib联合曲妥珠单抗的剂量爬坡研究，我们正在等待这些结果。而中国研发的TKI也正在进行Ⅲ期临床试验，设计非常相似，这将提供另一个TKI方案。此外，我们还有抗体偶联药物DS80201、SYD-95，重组曲妥珠单抗分子Margetuximab等。我们有很多选择，它们将在未来几年内上市。

 

王树森教授：是的，奈拉替尼在中国大陆目前仍不可及。所以我们主要有两种选择，一种是拉帕替尼，另一种是吡咯替尼。有证据表明，拉帕替尼联合化疗是HER2阳性晚期乳腺癌患者的二线治疗选择。但由于T-DM1在中国的可及性也有限，因此拉帕替尼联合化疗是标准的二线治疗选择。对于二线或三线晚期患者来说，吡咯替尼也是一种选择。NALA试验表明对于那些接受了两种或两种以上治疗的患者，奈拉替尼联合化疗优于拉帕替尼联合化疗。对于那些接受过两种或两种以上治疗的晚期HER2阳性患者，我们应该考虑使用奈拉替尼作为一种选择。但要做到这一点，我们需要得到管理部门的批准。我们期待奈拉替尼能够批准用于那些接受过多线治疗的患者。

HER2阳性晚期患者：TKI在脑转移患者中的应用

《肿瘤瞭望》：晚期HER2阳性乳腺癌的脑转移发生率非常高，除了放疗以外，各类TKI也是主要的药物选择，近年来TKIs为此类患者增加了新的选择，比如奈拉替尼已经得到NCCN指南推荐，近日也已经在中国香港获批上市。从现有的循证医学证据及指南推荐来看，脑转移患者应该如何选择优化的TKI方案？

 

Prof. Brufsky：我认为对于存在脑转移的HER2阳性患者，很明显奈拉替尼是合理的选择。拉帕替尼是我们过去在美国使用的，但可能也是中国大陆目前唯一可以使用的。但我认为奈拉替尼将是一个标准的治疗选择。问题是要用哪一个？如果可以的话，我可能会用奈拉替尼代替拉帕替尼。这将取决于药物的供应和成本。但我认为现在很明显，在许多临床试验中，奈拉替尼预防系统性脑转移的比率高于我们目前所拥有的其他方案，包括潜在的吡咯替尼。

 

王树森教授：NALA试验的良好结果表明，奈拉替尼对乳腺癌患者具有直接的优势。但现在我们还没有直接的证据来比较脑转移患者中的TKI（选择）。但单组分析的结果显示奈拉替尼优于拉帕替尼。同样，在中国我们也正在进行吡咯替尼的Ⅲ期试验。研究还表明，对于脑转移患者，吡咯替尼具有良好的治疗效果。因此，根据许多试验的结果，都表明TKI治疗脑转移患者是有效的。所以我认为临床上对于脑转移的患者应该考虑使用TKI。Brufsky教授，我还有另外一个关于NALA试验的问题。NALA试验结果表明奈拉替尼可以作为HER2阳性晚期患者二/三线治疗后的重要选择，但是在一线治疗的NEfERT-T试验中，奈拉替尼并没有得到整体的阳性结果。您如何看待这个问题？

 

Prof. Brufsky：我认为联合方案是一个很好的选择，（NEfERT-T试验）的设计将曲妥珠单抗或TKI与紫杉醇联合（而NALA试验中化疗药物选择的是卡培他滨）。我认为唯一的问题是曲妥珠单抗和TKI可能会引起太多腹泻。（NEfERT-T试验显示脑转移亚组患者获益更显著）这是一个很好的设计，尝试更早地使用这些药物来预防脑转移。因为正如我们在美国和中国所了解到的，很多HER2阳性晚期乳腺癌患者死于脑转移。病人存活时间长了，但可能死于放疗照射的副作用。现今对脑转移患者的系统性治疗已经做得很好。我认为我们进一步应该做的是如何延缓脑转移的发生，这也是我们将如何整合TKI治疗的问题。

 

专家简介

 

王树森

主任医师，教授，博士生导师

中山大学肿瘤医院乳腺癌单病种首席专家、内科乳腺病区主任

国家肿瘤质控中心乳腺癌质控专业委员会委员

中国乳腺癌筛查与早诊早治指南专家委员会委员

国家卫健委乳腺癌合理用药指南专家委员会委员

中国研究型医院协会乳腺癌专业委员会副主任委员

中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常务委员

中国临床肿瘤协会乳腺癌专业委员会常务委员

中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会青委会副主任委员

广东省胸部肿瘤防治研究会乳腺癌专业委员会主任委员

广东省抗癌协会乳腺癌专业委员会副主任委员

广东省医师协会乳腺专科工作委员会副主任委员

广东省抗癌协会化疗专业委员会副主任委员

 

专家简介

 

Adam M.Brufsky

匹兹堡大学医学医学中心（UPMC）血液学/肿瘤学系副主任

麦基妇女癌症项目医学主任

UPMC希尔曼癌症中心临床研究副主任

UPMC希尔曼癌症中心综合乳腺癌中心副主任