编者按：目前，直肠癌新辅助放化疗（nCRT）联合全直肠系膜切除术（TME）和辅助化疗的综合治疗模式已较为成熟。nCRT后根治性直肠切除可使患者获得良好的5年总生存率和5年无病生存率，但不可避免会带来一系列器官损毁或功能损害的风险。因此，国内外多个中心对nCRT后非手术治疗进行了探索。《肿瘤瞭望》邀请北京大学肿瘤医院胃肠肿瘤中心的武爱文教授就此话题进行了深入讲解及分析，供读者参考。

 

对于MRI确定为高危的直肠癌患者，新辅助放化疗（nCRT）是其标准的治疗方式，nCRT对于直肠癌患者的价值在于达到肿瘤降期、提高R0切除率以及肛门括约肌保留率。据相关研究结果显示，直肠癌患者在nCRT后，临床完全缓解率（cCR）最高可达67%，病理学完全缓解（pCR）可达15%~40%。

 

在生存预后方面，S. T. Martin等对直肠癌nCRT后的结局进行系统回顾和荟萃分析，结果显示，在nCRT后达到pCR的直肠癌患者，其长期生存通常极为良好，5年无疾病生存率（DFS）可高达85%~100%，而局部复发率几乎为0。

 

相对于观察等待而言，nCRT后接受手术治疗存在一定的弊端，例如合并症发生率较高（约占6%~35%），包括出血、败血症及吻合口裂开等；还可能导致一定的长期功能性问题，例如肠道、膀胱及性功能的障碍，从而影响直肠癌患者的生活质量。S. T. Martin等的荟萃分析显示，11%~44%的患者接受了经腹会阴联合切除术（APR）。过去十年，nCRT随后行直肠切除术已经成为局部晚期直肠癌的标准治疗方法，那么，无论nCRT效果如何，直肠癌nCRT后手术治疗是否属于过度治疗？nCRT后是选择观察等待还是手术治疗？一些研究者对此展开了探索。

 

2004年Ann Surg杂志上的一项研究比较了nCRT后分别接受根治手术和观察等待，旨在比较其对于直肠癌患者生存的影响。结果显示：观察等待组患者的生存期并不劣于根治手术组，其无病生存期（DFS）的差异无统计学意义（P=0.09）。此外，在总体生存期（OS）方面，观察等待组的OS甚至要优于根治手术组（P=0.01）。

 

图1. 该研究显示，观察等待组的DFS和OS并不劣于根治手术组

 

2018年武爱文教授团队发表于《中华胃肠外科杂志》的研究探讨了中低位直肠癌新辅助治疗后，评效为cCR或近临床完全缓解(near-cCR)患者实施观察等待疗法或实施器官保留手术的预后，结果显示，cCR组/near-cCR组及同期根治术后病理完全缓解（ypCR）患者的3年肿瘤特异性生存率无统计学差异（100% vs.100% vs. 93.4%，P=0.186）（图2）。

 

图2. cCR组和near-cCR组患者3年CSS与ypCR组直肠癌患者的3年CSS的比较

 

 

2018年Lancet杂志上的一项研究共纳入1009例在NCRT后接受观察等待的直肠癌患者，其中880例患者在nCRT后达到临床完全缓解（cCR）。在中位随访3.3年后，结果发现：①共有213例出现了局部再生（占24.2%），其中136例（64%）发生于第1年内，188例（88%）则发生于2年内。此外，局部再生的部位有97%（206例）位于肠壁，另有3%（7例）位于局部淋巴结。②共有71例患者出现了远处转移，其中44例为肺转移（62%），29例为肝转移（41%），4例为腹膜转移（6%）。而且，研究显示，肿瘤复发有一定的规律。

 

当观察等待治疗失败后，则需要进行相应的挽救治疗。对于局部再生的结直肠癌患者而言，通常推荐接受手术治疗，而对于远处转移的患者而言，则选择化疗及靶向治疗等。在上述研究中的213例局部再生结直肠癌患者中，148例接受了手术治疗，其中46例为局部切除（13例随后又接受了全直肠系膜切除术[TME]），115例为TME，R0切除率为99%。武爱文教授团队的研究中，初始诊断为cCR的49例患者中，11例（22.4%）发生肿瘤局部再生，其中9例接受了补救性手术：5例接受根治术后无局部复发，4例接受局部切除的患者中1例出现局部复发（图3）。初始诊断为near-cCR的13例患者中，7例接受局部切除，6例患者观察等待。7例接受局部切除的患者中有6例进一步明确为cCR，1例因接受全程新辅助治疗后根据患者意愿进行随诊，局部切除术后患者均未发生局部肿瘤再生。6例接受观察等待疗法的患者中，有4例出现局部肿瘤再生，均接受补救性根治切除（图4）。

 

图3. 放化疗后评效为cCR患者的49例患者的治疗及转归

 

图4. 放化疗后评效为near-cCR患者的13例患者的治疗及转归

 

 

直肠癌患者在接受新辅助治疗后肿瘤退缩明显，呈溃疡瘢痕样改变，直肠指检、影像学检査及病理学检査活检无明显肿瘤证据，称为cCR。单纯内镜评估cCR的敏感度低。对于结直肠癌患者而言，目前对cCR的国际公认标准有三点：①肛门指诊原肿瘤区域正常，没有肿瘤性肿块可触及。②内窥镜下可发现白色、扁平的粘膜斑痕，伴周围毛细血管扩张，未见肿瘤性溃疡或结节，粘膜活检为癌细胞阴性。③盆腔高分辨率MRI检测，T2加权图像仅表现为黑的T2信号而没有中等强度T2信号，且无重大的淋巴结征象；DW图像在B800-B1000期间无可视化信号，伴或不伴ADC图上无信号或低信号、肿瘤区域的肠管肠壁表现为均质、线性信号。汇总目前cCR和近cCR评估标准见表1。

 

表1. cCR和近cCR评估标准

 

就钳夹活检和空芯针穿刺活检对直肠癌nCRT后病理缓解状况的预测价值而言，研究显示，与手术标本的组织病理学比较，钳夹活检的阳性预测值、阴性预测值分别为100%和23.52%，假阴性预测率和精确率分别84.78%、36.07%；空芯针穿刺活检的阳性预测值、阴性预测值分别为100%和44.44%，假阴性预测率和精确率分别29/58%、78.05%。

 

nCRT后达到pCR的文献报道是15%~30%，部分术后病理pCR的患者仍不符合目前的cCR标准。目前，尚无可靠的方法来准确检测和判断cCR，武爱文教授指出，目前“唯有时间才是最终判断cCR的方法”。例如，经过长时间的随访观察，通过肠镜观察到cCR和近cCR的特征性图像，即可判断。

 

 

根据北大肿瘤医院的数据，nCRT后非手术治疗的直肠癌患者发生局部再生和远隔转移发生率分别为24.2%和8.0%，与国际报道的数据吻合。局部再生经过挽救性治疗效果极佳，而发生远隔转移的患者采取积极的多学科治疗也可提高生存率。因此，直肠癌患者在进行观察等待疗法时一定要有严密的随访方案，以便及时发现局部再生和远隔转移并采取相应治疗措施。

 

 

近年来，国内外多项研究显示中低位直肠癌放化疗后达到Ccr/near-cCR的患者采取等待观察疗法，远期预后良好，局部再生和远隔转移率低，其生存率与根治手术后pCR患者相似。此外，更强化的nCRT后非手术治疗的探索也在进行中，如PKUCH-R01研究。目前，局部晚期直肠管理策略已经发生改变，随着研究证据的增多，观察等待疗法有望成为新辅助治疗后肿瘤退缩良好的直肠癌患者保留器官功能的一种治疗选择。

 

专家简介

 

武爱文教授

 

主任医师，教授，北京大学肿瘤医院胃肠肿瘤中心三病区主任。

中国抗癌协会理事

中华医学会外科学分会实验及转化学组委员

中国抗癌协会胃癌专业委员会委员

中国医师协会外科医师分会结直肠专业委员会委员

中国医师协会肛肠医师专业委员会委员

北京医师协会手术技艺研究会委员

中国医疗保健促进会健康教育分会副主任委员

中国医药教育协会腹部肿瘤专业委员会常务委员

第八、九、十、十一届全国胃癌学术会议(2013-2016)秘书长；第十二届国际胃癌大会秘书长(2017)