陈明教授，中国科学院肿瘤与基础医学研究所，中国科学院大学附属肿瘤医院，浙江省肿瘤医院

 

在近日举行的“2019全国肺癌大会”上，浙江省肿瘤医院陈明教授作报告《小细胞肺癌（SCLC）放射治疗靶区、剂量和策略更新》。局限期SCLC的胸部放疗靶区范围曾存在争议，陈明教授团队开展了一项采用现代放疗技术的前瞻性随机对照研究，为局限期SCLC胸部放疗靶区勾画方案提供了高级别证据。本文重点介绍这项研究的发现以及背后的故事。

 

胸部放疗在局限期小细胞肺癌综合治疗中的作用已经于1992年得以确认，其重要性毋庸置疑。但在其后的十余年中，胸部放疗的范围，即靶区勾画方案却一直存在争议。尤其是经诱导化疗肿瘤体积缩小后，放疗按化疗前还是化疗后的肿瘤范围勾画靶区进以及需不需要进行纵隔淋巴引流区的预防照射一直缺乏可靠的前瞻性研究证据。

 

浙江省肿瘤医院放疗科陈明教授课题组历经十年研究，在2012年初于美国Cancer杂志上发表有关局限期小细胞肺癌放疗靶区前瞻性随机对照的中期分析研究论文（Omitting Elective Nodal Irradiation and Irradiating Postinduction Versus Preinduction Chemotherapy Tumor Extent for Limited-Stage Small Cell Lung Cancer: Interim Analysis of a Prospective Randomized Non-inferiority Trial. Cancer. 2012;118(1):278-87）。该论文已于2013年起被美国国家癌症综合网（NCCN）小细胞肺癌临床治疗指南中“放射治疗原则”（Principles of Radiation Therapy）引用至今，作为临床研究证据，支持在局限期小细胞肺癌的放疗临床实践中：① 不用预防性照射未发生转移的纵隔、锁骨上淋巴结引流区域；② 纵隔淋巴结发生转移时，需照射该淋巴结所在引流区域，而不仅仅是该淋巴结化疗前体积，且即使诱导化疗后该淋巴结完全缓解，也应该照射该淋巴结所在区域；③ 对于已经接受过诱导化疗的患者，原发灶靶区仅照射化疗后残留肿瘤即可，不用照射化疗前原发灶范围。

 

该研究的设计，完全以解决上述放疗临床实践中所遇到的问题为出发点。陈明教授领导的课题组将两程诱导化疗后的患者随机分为两组，分别照射化疗前或化疗后的肿瘤范围，两组都不做纵隔淋巴引流区预防性照射。

 

值得一提的是，该研究从2002年设计实施到中期分析结果发表一共历时十年，其间也遇到过一些困难。由于研究只为解决临床中的争议问题而设计，不涉及到太深入的基础研究，也没有应用“高精尖”技术，在研究开展的过程中没有受到任何资助，完全是凭着研究者们的兴趣与热情以及不懈坚持才有了今天的初步结果。

 

此外，研究还遇到过入组较慢的困境，客观原因是，小细胞肺癌发病数约占全部肺癌的15%，而本研究入组要求所规定的局限期患者又仅占全部小细胞肺癌患者数量的30%，其余大部分患者在就诊时已经发生远处转移，为广泛期。因此可以入组的目标患者数量相对较少。并且该研究开展中由于没有任何资助，完全是同一个研究组开展单中心研究，因此也使得患者积累速度较慢。

 

有意思的是，在我们试图解决放疗靶区争议的过程中，同时伴随着新的争议点：即在放疗的作用确立后，随之而来的问题是放疗何时做才最好？在研究初期，这个问题曾充满争议。在国内，很多情况下患者是在完成了6到8程甚至更多程化疗后才被告知需于放疗科就诊，行胸部放疗。而这项研究设计为两程诱导化疗后即开始胸部同步放化疗，属于早放疗的研究设计。早放疗或晚放疗之争直到2006年之后才逐渐趋于统一：几项包括了多个前瞻性随机对照研究的Meta分析表明尽早开始放疗有利于提高总生存率。

 

在这以后，研究入组速度逐渐加快起来，并于2010年中完成有效入组80例患者，达到中期分析目标。在进行了初步随访后，我们发现照射化疗后残留病灶以及不进行纵隔淋巴结引流区预防性照射并没有导致照射野外的复发增多。这个研究结果在2010年中华医学会放射肿瘤学年会上获得论文一等奖，随后进一步在荷兰阿姆斯特丹举行的2011年第14届世界肺癌大会的小细胞肺癌专场上进行了口头发言宣讲，同多个国家的同行进行了较为深入的交流。

 

在经过了较长时间的随访后，我们同样没有发现较小的照射范围会导致照射野外的复发增多，同时较小的照射范围一定程度上还减轻了放疗所导致的副作用。该研究最终被美国Cancer杂志接收并于2012年第一期刊发。由于这项研究完全来源于临床实践中每天都需要面对的问题，所以有较强的针对性和实用性，且这方面的相关前瞻性临床试验较少，所以文章一经发表旋即被2013版最新NCCN小细胞肺癌治疗指南所采纳至今。

 

 

但研究并未就此而暂停。陈明教授课题组于2012年来到浙江省肿瘤医院后，继续积极推进研究进行。在兄弟科室的支持下，研究入组速度进一步加快。在研究开展的第十五年，即2017年底已入组有效病例309例，并经随访后完成了最终报告。研究结果与中期分析结果极为相似，照射化疗后残留肿瘤，以及采用累及野照射纵隔淋巴结引流区并未增加照射野范围之外的肿瘤复发。并且急性放射性食管反应在照射化疗后残留原发灶组比照射化疗前原发灶范围组的发生率低。

 

但临床研究揭示的现象，怎样从机理上加以解释呢？陈明教授课题组从2014年开始，在国家自然科学基金的资助下开展了病理学及辐射剂量学的研究。① 在可手术的小细胞肺癌患者中，将手术标本处理后在显微镜下观察肺内原发灶周围的微小病灶浸润范围。结果发现，接受新辅助化疗后的肿瘤主体周围，仅1.4mm即可包括95%的微小肿瘤病灶浸润范围。而未经化疗直接手术的肿瘤主体周围需10.2mm才能包括95%的微小肿瘤浸润病灶。② 勾画了入组的研究患者的完整纵隔淋巴结区域。结果发现即使不做预防性放疗，未转移的纵隔淋巴结区域仍然可以接受到相当可观的附带辐射剂量。这个剂量对消灭肉眼不可见的微小淋巴结转移灶也可起到一定作用。

 

至此，这项研究取不仅从临床现象上证明了缩小靶区不会造成靶区外的肿瘤复发，而且对临床结果的合理性做出了机理上的解释，讲述了完整的研究“故事”。

 

在2018年加拿大多伦多召开的第19届世界肺癌大会上，陈明教授课题组的该项研究从10000多篇投稿摘要中脱颖而出，被大会选为小细胞肺癌分会场专题发言（Oral Presentation），由胡晓医生代表课题组进行了发言报告。在报告现场，来自英国曼彻斯特大学的Faivre-Finn C教授、法国Gustave Roussy癌症中心的Le Pechoux C教授等小细胞肺癌放疗研究的国际专家也饶有兴趣的参与了提问和讨论，并对研究给予了高度评价。

 

此外，在分会场发言之前，本次大会组委会还专门安排了该研究进入当日的新闻发布会，与国际肺癌研究协会（IASLC）前任主席、美国科罗拉多大学癌症中心主任、资深教授Paul Bunn，本次大会的共同主席、加拿大多伦多大学玛格丽塔公主癌症中心的Natasha Leighl教授，Gail Darling教授，美国麻省总医院癌症中心Anna Farago教授及“抗癌明星”Jill Feldman等共同出席。

 

目前该研究完整论文已经进入投稿过程中的小修阶段。

 

众所周知，NCCN治疗指南是目前国际公认的，最权威的癌症治疗专业指引，其所提出的治疗建议一般均以发表于国际化的同行评议刊物上的临床研究为证据。而世界肺癌大会是世界范围内规模最大，水平最高的肺癌专门学术盛会。因此，该研究中期报告被NCCN引用，为全球范围内的临床医生提供具体的治疗建议，最终报告进入世界肺癌大会组委会安排的新闻发布会，标志着陈明教授课题组的临床科研成果已得到国际同行的关注和充分认可。

 

陈明教授课题组二十年来一直致力于肺癌放射治疗的临床和基础研究，其系列临床研究成果于2008年获教育部科技进步二等奖。近年来，作为国内最重要的肺癌放疗研究组之一，陆续牵头或参与了国内、国际多项肺癌放疗与综合治疗的前瞻性多中心临床研究，同时也在国家重点研发计划专项和国家自然科学基金的支持下开展了多项应用基础研究和临床转化研究。此次研究成果得到世界肺癌大会的认可也是对课题组的极大鼓励，我们将继续为提高肺癌的治愈率、提高患者的生存质量继续努力。

 

专家简介

 

陈明教授

 

毕业于苏州医学院、上海医科大学和武汉大学，密歇根大学博士后。先后任职于中山大学肿瘤医院和中国科学院大学肿瘤医院（浙江省肿瘤医院）。曾任中山大学肺癌研究中心副主任，华南肿瘤学国家重点实验室PI。

 

现任中国科学院大学肿瘤医院常务副院长，浙江省肿瘤互联网医院院长，浙江省放射肿瘤学重点实验室主任，浙江省肺癌诊治研究中心主任。科技部第六次国家技术预测生命健康领域专家，中华医学会放射肿瘤学分会常委兼秘书长、数据智能学组组长、放射外科学组副组长和肺癌学组副组长，中国抗癌协会放疗专业委员会常委、肺癌学组副组长和离子治疗学组副组长，中国临床肿瘤学会放疗专家委员会副主委，广东省放疗专业委员会前任主委，浙江省放射肿瘤学会候任主委。

 

牵头国家重点研发计划“基于大数据和人工智能的远程放疗服务模式研究”（首席），主持国家自然科学基金面上项目、教育部“211”基金、“985”基金、省部共建重大项目、省自然科学基金重点项目等19项。第一完成人获教育部科技进步二等奖（2008）和浙江省医学进步一等奖（2016），三项成果被NCCN肺癌指南引用，改写了国际标准。牵头完成食管癌同步放化疗最佳放疗最佳剂量研究，获2017美国放疗年会（ASTRO）“POSTER TOP20”；与王绿化教授共同领导的重组内皮抑素联合放射治疗肺癌的临床试验获2017年度“Best of ASTRO”荣誉。