左起：张剑、王涛、王海波教授

王海波教授：很高兴与大家一起在ASCO现场分享HR阳性晚期乳腺癌的治疗进展。王涛教授，我们知道目前的CDK4/6抑制剂在我们临床得到非常好的应用，此次在2019ASCO会议上也有很多新的数据公布。请您和我们分享一下这方面的循证医学证据以及您在临床当中是如何来具体处理晚期HR阳性乳腺癌患者的治疗策略？

王涛教授：我们可以看到这次会议中有关CDK4/6抑制剂方面的报道是比较多的。从2016年CDK4/6抑制剂元年至今已经历了3年多的时间。目前我们在临床实践中已经可及CDK4/6抑制剂，CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗中不管是一线还是二线都已取得了非常好的成绩，也成为国内外各个指南共识推荐的对晚期HR+/HER2-乳腺癌的标准一线治疗方案。

有关的CDK4/6抑制剂大的临床研究，从2016年开始已经公布的、已经完成的临床研究，包括Ribociclib在内的三个CDK4/6抑制剂在一线治疗联合内分泌治疗都取得了一个较好的PFS结果，和单药内分泌相比PFS都延长了近2倍的时间，研究显示在一线的治疗中PFS可以达到20~28个月，大概的平均水平是24个月；在二线治疗联合氟维司群，针对既往已经AI治疗失败的患者我们也可以看到PFS时间大概能够达到11个月，长的话可达18个月这样的一个水平。由于不同的研究入组的患者基线不一样，所以数据上有所差别，但也能看到在二线治疗可获得1年及以上的PFS时间。

基于这些非常好的临床结果的公布，我们在临床实践中应用较多。以前很多病人通过参加临床研究来获得这样一个比较好的治疗手段。当然由于药品可及性刚刚获得的原因，目前临床实践中应用的病人更多的是在多线的治疗。相信随着药品的上市以及进入医保以后，更多病人可以在一线使用CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗来获得更好的PFS时间。临床实践中我个人也使用了几十例这样的患者，以多线治疗的为主。从实践中可以得出一线的患者PFS要比后线的患者更佳，当然后线的患者对于经过AI治疗失败甚至包括mTOR抑制剂治疗失败的患者，我们再使用CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗也能看到一定的效果，从不良反应上来看主要还是骨髓抑制，但骨髓抑制相比于化疗不太一样，在停药后一般都能够很好的恢复，另外3~4度白细胞下降也比较少见，总体来看不良反应可控性比较好。

王海波教授：感谢王涛教授从循证到临床实践进行了非常好的诠释。张剑教授，此次ASCO会议上MOMALEESA-7试验（摘要号：LBA1008）公布了绝经前患者OS的获益，而同期公布的CompLEEment-1试验（摘要号：1041）中纳入了绝经前或绝经后的整体人群的数据，也为我们提供了非常好的数据解读。此外，在NATALEE试验（摘要号：TPS597）当中辅助治疗也开始考虑整个人群的内分泌+CDK4/6抑制剂的问题，您可否与我们分享一下这次会议中这些令人惊喜的数据，谢谢。

张剑教授：谢谢，刚才海波教授也提到了几个非常重要的临床研究。第一个临床研究就是CompLEEment-1试验，比较特别，它是一项针对晚期HR阳性乳腺癌的Ⅲb期临床研究，主要终点是临床获益率CBR，即CR、PR、SD超过6个月以上，共纳入3246例患者。结果发现获得的CBR高达66.1%，达到了主要终点。该临床研究中，虽然不是常用的PFS终点，但因为加入了那些疾病稳定≥6个月的患者，所以可以推测到PFS不低。并且，该研究纳入了绝经前和绝经后的所有人群，Ribociclib联合内分泌治疗HR阳性晚期乳腺癌得到了非常积极的有效性数据结果。

第二个研究MOMALEESA-7，这是目前唯一一项公布OS结果的单纯针对未绝经一线患者的Ⅲ期临床试验，患者被随机分成2组，一组使用AI/TAM联合OFS作为对照组，试验组是在此基础上加上CDK4/6抑制剂Ribociclib。该研究入组670例患者，2017 SABCS大会上，我们已经看到公布相关的数据，如PFS延长10个月以上。在此次会议上，正如王教授也提到了会公布OS数据，这满足了我们对于一个CDK4/6抑制剂一线治疗是否能够改变OS的期待。事实上，在既往的CDK4/6抑制剂一线治疗中基本上还没有看到OS获益，仅有一项二线临床研究PALOMA-3得到OS临床意义的获益，对于内分泌相对敏感的患者，有10个月非主要终点OS的延长。

让人惊喜的是，此次ASCO会议上公布了MOMALEESA-7的OS数据。结果发现，对照组和实验组的OS分别为40.9个月和尚未达到（NR），P<0.01。因此这是有史以来第一个得到OS统计学获益的CDK4/6抑制剂一线治疗研究。我们也关心这两组当中选择AI还是TAM更好？我们会发现Ribociclib+AI获益更加明显。而大家比较关心的CDK4/6抑制剂带来的QTcF问题，MOMALEESA-7试验中仅仅看到平均延长10毫秒，总体来讲没有太大的统计学差异，在安全性方面我们也可以看到Ribociclib总体可控。我们相信MOMALEESA-7试验对我们的临床实践将产生非常重要的影响。

MOMALEESA-7试验总体人群OS结果（来源：2019 ASCO；abs. LBA1008）

CompLEEment-1试验CBR结果（来源：2019 ASCO；abs. 1041）

王海波教授：从目前临床来讲，CDK4/6抑制剂主要适用于绝经后的病人，我们希望绝经前的病人也能获益，从您的解读当中我们可以这样理解，像MOMALEESA-7试验中的绝经前患者应用Ribociclib联合内分泌治疗得到了很好的OS获益。通过这项Ⅲ期临床研究，能否有利地推进CDK4/6抑制剂从绝经前到绝经后的拓展进程？

张剑教授：我非常同意王海波教授的意见，MOMALEESA-7试验必将推动我们对包括绝经前（不仅仅是绝经后）的全体人群关于CDK4/6抑制剂治疗的关注。在治疗决策过程中，当然我们也会考虑王涛教授所讲的国内相关药物可及性以及进一步医保政策的问题。我们非常希望像Ribociclib这样的CDK4/6抑制剂能够尽快在国内上市、乃至进入医保目录，让患者获得更好的治疗，让医生积累更多的治疗经验。

王海波教授：除了刚才两位专家谈到的CDK4/6抑制剂在晚期HR+/HER2-乳腺癌方面取得非常重要的进展，另外还有一类非常重要的药物，即针对PI3K/Akt/mTOR信号通路的靶向药物也是我们关注的，比如临床中我们推荐mTOR依维莫司已经作为此类患者的二线治疗方案，此次会议上也有释放了不少PI3K/Akt/mTOR通路靶点药物的临床研究，请张剑教授介既往或目前取得的一些研究进展。

张剑教授：刚才您提到了PI3K/Akt/mTOR通路，首先是关于mTOR抑制剂依维莫司在晚期HR+患者中的应用价值。在BOLERO-2研究中，使用依维莫司+甾体类AI作为二线方案，即在非甾体类AI治疗失败后的患者中应用，结果发现PFS有显著的改善。我们在今天上午ASCO会议的关于转移性乳腺癌的poster discussion当中也谈到了目前有些临床试验已经开始考虑CDK4/6抑制剂跨线治疗问题，在二线治疗中多是以依西美坦+依维莫司作为对照的，比如说TRINITI-1临床研究。因此在目前的指南和共识当中，就像王教授所介绍的，都把依西美坦+依维莫司作为一个非常重要的选择，无论这个患者是否在一线使用过CDK4/6抑制剂。

刚才海波教授提到过非常重要的临床研究SOLAR-1，这个临床研究促成了PI3K抑制剂的新适应证的诞生。PI3k主要分为PI3Kα和δ，后者经常作为淋巴瘤治疗的靶点，我们看到了很好的疗效；而在乳腺癌当中从泛PI3K转变成PI3Kα作为靶点，也起到了较好的疗效。近期Alpelisib相关研究SOLAR-1把相关人群分为两组，一组是PIK3CA突变，一组是没有突变的，然后分别随机给对照组进行氟维司群，试验组给予氟维司群+Alpelisib；结果显示没有发生突变的患者是没有差异的，发生突变的患者PFS获益是非常明显的，PFS试验组可以达到11个月，获益大约5.3个月。由此可见检测在PIK3CA发生突变患者中使用此药是可行的，这也是为什么FDA批准Alpelisib作为一个创新性的、全球首个对于既往使用过内分泌治疗药物的无论男性还是女性的晚期乳腺癌使用Alpelisib+FUL来进行解救治疗的重要原因。就中国来讲我们PIK3CA突变的概率是非常高的，相关文献报道达到了35-40%的突变率，我们中心的数据也支持该突变比例。

王海波教授：谢谢张剑教授。我们发现这届ASCO大会上也公布不少新的研究，比如mTOR抑制剂依维莫司的SAFIRTOR研究（摘要号：1024）显示，对于p4EBP1高表达的患者接受依维莫司联合依西美坦的治疗将会获得更长的PFS；再比如张剑教授刚才提到的CDK4/6抑制剂联合mTOR抑制剂（RIB+EVE+EXE）的TRINITI-1研究（摘要号：1016）。而最受大家关注的另一个焦点应该是PI3K抑制剂Alpelisib的SOLAR-1、BYLieve研究（摘要号：1039、1040），王涛教授您对这些研究是如何去理解的。

王涛教授：其实刚才张剑教授对这个实验也做了一些解读，主要是针对内分泌治疗失败后的、存在 PIK3CA突变的人群。SOLAR-1试验纳入了PIK3CA突变和不突变的两个人群。从PIK3CA突变的患者来看，Alpelisib+氟维司群相较于氟维司群单药治疗能够取得更好的疗效，刚刚张剑教授也讲到到了PFS从5.7个月延长到了11个月。其实这对于临床实践是非常重要的结果。SOLAR-1研究中纳入的人群全部是内分泌治疗耐药患者，且大概不到10%是CDK4/6抑制剂患者抑制剂失败的患者，从2016年CDK4/6抑制剂元年开始，至今三年时间过去了，我们应该考虑一下后CDK4/6抑制剂时代我们应该怎么办，即对于CDK4/6抑制剂使用失败的患者我们后续怎么选择的问题。

在这两天的报告中很多研究也集中在CDK4/6抑制剂的治疗耐药相关Biomarker。比如BYLieve研究与SOLAR-1研究不同的地方在于SOLAR-1研究里面只有很少一部分是CDK4/6抑制剂治疗失败的患者；而在BYLieve研究中，所有入组的患者全都是CDK4/6抑制剂治疗失败的患者，包括在CDK4/6抑制剂使用过程中失败或失败以后的患者，这个研究虽然是小样本量的Ⅱ期临床研究，但其能帮助我们解决临床上的一些问题。比如CDK4/6抑制剂失败以后的患者怎么办，在此研究中入组的病人也全都是PI3K突变的患者，同时也可以看到Alpelisib+内分泌治疗对CDK4/6抑制剂失败的患者还能够获得PFS接近6个月的时间，大部分患者获得临床获益。

这些临床研究对我们的帮助是比较大的，对于激素受体阳性的乳腺癌患者来讲，整个内分泌治疗的历程是比较长的，以往我们只有单纯的内分泌治疗药。现在来看我们一线有CDK4/6抑制剂，刚才张剑教授也谈到了，后线还有mTOR抑制剂和PI3K抑制剂等。一系列的的药品研发和临床研究公布结果以后，我们可以看到整个的对激素受体阳性晚期乳腺癌的选择药物有所增多，手段也多了，对患者整体的生存也是有好处的。随着治疗药物的增加将进一步延长患者的总体生存。

BYLieve试验CBR结果（来源：2019 ASCO；abs. 1040）

王海波教授：谢谢两位教授的分享，从前边的解读中我们也可以看到，我们对CDK4/6抑制剂的探讨是非常广泛的，而此次ASCO会议给了我们一个非常多的数据解读，比如MOMALEESA-7试验中我们已经看到了Ribociclib一线治疗在绝经前患者中的OS获益，而对于CompLEEment-1试验当中，也让我们看到了绝经前和绝经后总体人群的获益，CDK4/6抑制剂起到了非常重要的作用。除此之外，我们新的临床试验探索了PI3K/Akt/mTOR通路的新靶点药物，比如SOLAR-1试验公布的新药Alpelisib是内分泌耐药后的很好的选择，而BYLieve试验则看到了CDK4/6抑制剂进展后的选择。从这些研究来看，对于HR阳性晚期乳腺癌，我们从CDK4/6抑制剂Ribociclib到mTOR抑制剂依维莫司，再到PI3K抑制剂Alpelisib等，从二线方案到一线方案，从绝经前到绝经后，甚至从晚期解救治疗到早期的辅助治疗，都有了非常系统的治疗策略。

未来，如何用好药物，如何更精准的筛选优势获益人群，如何做好“排兵布阵”或“组合文章”将是我们未来探讨的重要问题。刚才大家也谈到了在此次的ASCO会议上也公布了很多关于biomarker对临床方案的指导。精准医学将来也会通过生物学指标来指导临床，更好的将各种药物组合用在我们HR阳性乳腺癌患者中，无论绝经前或绝经后、早期或者晚期的病人都能从中获益。谢谢两位教授的解读。

注：依维莫司乳腺癌适应症、Ribociclib和Alpelisib尚未在中国获批

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