在乳腺癌领域，2018 ASCO报道的哪些研究结果有望改变临床实践？

 

王佳玉教授：2018 ASCO报道的PERSEPHONE研究（摘要号506）和TAILORx（摘要号LBA1）备受国内临床关注。

 

首先是对比6个月和12个月曲妥珠单抗辅助治疗HER-2阳性早期乳腺癌的Ⅲ期非劣效试验PERSEPHONE，这项研究获得阳性结果，6个月曲妥珠单抗的疗效不劣于1年标准治疗。但是，这项研究存在入组人群不平衡的问题，研究纳入接近50%的小肿块以及接近70%的HR阳性的低风险患者，很多患者未接受蒽环和紫杉的联合化疗，专家们对入组人群的危险度有质疑。我们在临床上仍然会对HER-2阳性早期乳腺癌患者推荐1年曲妥珠单抗辅助治疗作为标准方案，低风险患者的治疗策略还有很大的探索空间。

 

TAILORx对比了单纯内分泌治疗与内分泌+化疗在HR+/HER2-/腋窝淋巴结阴性/21基因复发评分中等的早期乳腺癌患者术后治疗中的疗效，研究发现在中度复发风险（RS 11~25分）患者亚组，单纯内分泌治疗非劣效于内分泌+化疗。这项研究也受到一些质疑，RS评分在11~25分之间的患者被定义为中危患者，这与传统的21基因检测的cut-off值设置有出入，研究结果还有待进一步分析。研究者和点评专家也反复强调了乳腺癌21基因检测适用人群的问题。

 

马飞教授：2018 ASCO也汇报了几个主要的CDK4/6抑制剂的研究数据，这类药物即将在中国陆续上市，很可能会改变临床实践，这是我们应该关注的内容。

 

徐兵河教授：在术后辅助治疗领域，能改变临床实践的研究首先是TAILORx。TAILORx研究发现，那些肿瘤不大、淋巴结阴性、ER+/HER2-，且RS 11~25分的早期乳腺癌患者，术后辅助内分泌基础上增加化疗没有获益。探索性分析发现，年龄<50岁且复发评分为16~25的患者可以从化疗中得到一些获益。

 

另一项或许能改变部分临床实践的研究是PERSEPHONE研究，6个月和12个月曲妥珠单抗治疗组的4年无病生存期（DFS）为89.4%和89.8%，达到了预设的非劣效终点。这项研究结果受到了很多质疑：非劣效界值设置得比较宽，还有一部分需要做化疗的患者没有做化疗。述评专家认为该研究尚不会改变临床实践。我个人认为，对于那些肿块很小、无淋巴结转移的部分低复发风险患者，6个月曲妥珠单抗治疗或许已经足够。

 

第三项是TEXT和SOFT研究（摘要号503），2018 ASCO更新的数据令人鼓舞，下面我们还会详细解读。

 

在晚期乳腺癌领域，Utidelone（UTD1）的研究结果有望改变临床实践（摘要号1003）。我们在蒽环类、紫杉类药物治疗的复发难治性乳腺癌患者中，对比了UTD1联合卡培他滨与卡培他滨单药的疗效。2016 ASCO报道了UTD1带来的4个月无进展生存期（PFS）获益，2018 ASCO又报道了总生存期（OS）结果，PPS人群评估显示OS可延长5个月。在2018 ASCO会后，有一位外国专家给我写信，他认为这项研究可能会改变临床实践。我认为UTD1的研究结果至少会改变中国的临床实践。

 

如何评价中国学者在2018 ASCO会议上的表现？

 

马飞教授：中国学者在2018 ASCO会议上成绩斐然，共有5项研究入选大会口头报告，百余篇研究摘要以壁报形式在会上交流。我们科室有1项口头报告，7项壁报交流。我们的研究成果主要集中在两个方面：抗肿瘤新药的临床研究，以及精准医学的探索。在新药临床研究方面，除了徐教授提到的UTD1，新型抗体偶联药物RC48-ADC的研究结果也在国际上引发关注。在精准医学探索方面，我们在国际上首次报道了中国人群早发性乳腺癌的遗传特征谱；我们分析了接受内分泌治疗的ER阳性转移性乳腺癌患者的基因突变特征与临床特征的关系；针对外周血T细胞免疫组库与早期HER-2阳性乳腺癌新辅助化疗联合曲妥珠单抗治疗疗效展开研究，这些都是具有全球领先性的研究。

 

徐兵河教授：中国学者在ASCO会议上展示的临床研究质量不断提高，数量不断增加。在具有患者资源优势的EGFR突变肺癌领域，以及肝癌、胃癌和鼻咽癌等中国人群中的特殊肿瘤中，我国学者都走在前列，在西方国家研究比较深入的乳腺癌领域，我国学者也不断取得突破，逐渐接近国际最先进的水平。

 

2018 ASCO汇报的TEXT和SOFT数据更新有何临床启示？

 

徐兵河教授：在2018 ASCO年会上，Regan MM报道了TEXT 和 SOFT试验中HR+/HER2-患者的无远处转移绝对获益的分析结果，无远处转移代表了患者可能会有OS改善趋势。TEXT和SOFT试验引用STEPP方法将患者分为低、中、高复合风险，对于临床病理学特征为高复合风险的HR+/HER2-绝经前早期乳腺癌患者，AI+OFS较他莫昔芬+OFS或他莫昔芬单药，8年无远处复发间期（DRFI）提高10%~15%；低危患者在升级的内分泌治疗中获益甚少；中危患者获益约4%~5%，这些中危患者大部分也接受过化疗。王教授，这项研究结果对临床有何启示？

 

王佳玉教授：2018 ASCO会议中公布的TEXT和SOFT更新数据进一步证实了AI+OFS可改善中高危早期绝经前HR+乳腺癌患者的预后。AI+OFS治疗有意义的人群主要在化疗组，在未化疗亚组，AI+OFS与他莫昔芬+OFS的疗效没有多少差别，化疗以后的内分泌治疗选择更需要进一步探索。

 

非常切题的是，2018 ASCO报道的ASTRRA研究有针对“年轻”和“接受过化疗”这两点进行研究设计。ASTRRA研究入组了45岁以下的患者，所有患者都接受了辅助或新辅助化疗，该研究再次证明了辅助OFS对中高危患者的疗效优势，是TEXT和SOFT研究前瞻性数据方面的补充。

 

总之，早期乳腺癌OFS联合治疗的临床研究越来越精准和全面，为我们的临床工作带来更多帮助。

 

徐兵河教授：低复发风险患者在AI+OFS治疗中没有获益，这部分患者他莫昔芬单药已经足够。低危患者的8年无远处转移率在97%以上，接近100%，加一个药物也很难使疗效再有所提高。

 

临床工作中如何判断乳腺癌患者的复发风险？

 

徐兵河教授：在2018 ASCO报道的TEXT和SOFT研究中，研究人员综合患者的临床病理因素（年龄、淋巴结状态、肿瘤大小和分级、ER/PR表达状态及Ki67评分），采用Cox模型计算复发风险复合评分，不同复发风险患者在升级内分泌治疗中的获益程度有所不同。马飞教授，您在临床中如何判断患者的复发风险并给予相应的治疗？

 

马飞教授：在临床中，我们还是主要依据国内外的研究证据以及自己的临床经验和体会，中国没有开展TEXT和SOFT这种大型临床研究探索中国乳腺癌人群的复发风险，我们也缺乏相应的检测技术。我们一般认为临床分期较晚、HR阴性、年龄≤35岁等患者的复发风险更高。

 

徐兵河教授：我们临床上主要依据St.Gallen专家共识中大多数专家认同的临床病理因素来确定患者的复发风险，比如年龄、肿块大小、激素受体状态、Ki67表达和脉管瘤栓阳性等因素。

 

请您谈一谈早期乳腺癌患者OFS治疗的最佳时机。

 

徐兵河教授：根据ASTRRA、TEXT和SOFT等试验结果，对接受化疗的HR+/HER2-绝经前早期乳腺癌患者，应什么时候给予卵巢功能抑制最佳？

 

王佳玉教授：TEXT和SOFT研究纳入了接受过化疗的患者和没有化疗的患者。接受化疗的患者应在化疗结束后12周之内，未化疗患者在术后8周内接受OFS治疗。OFS治疗的起点时间差异不大，由于临床研究设计的不同，OFS治疗的终点时间在不同研究中有比较大的出入。TEXT和SOFT的OFS治疗持续时间是5年，ASTRRA研究中是2年，ABCSG-12研究是3年。研究设计不同，研究结果也会有差异。

 

TEXT和SOFT试验的5年OFS治疗的证据最多，在临床中，我们要依据患者复发风险来确定卵巢功能抑制的给药持续时间，根据患者对OFS治疗的耐受性进行适时调整。对于年轻高危的患者，我们倾向给予更长时间的OFS治疗；如果患者对OFS治疗的耐受性不佳，鉴于我们已经有了ASTRRA等研究提供的证据，可以把OFS治疗时间相对缩短。

 

马飞教授：如果将LHRHa药物用于卵巢功能保护，LHRHa使用要在化疗开始的一周之前，以避免LHRHa给药初期的“闪烁”效应（flare-up effect）遭遇化疗，造成卵巢功能的损伤。

 

临床中应选择哪种OFS治疗药物？

 

徐兵河教授：国内可用的卵巢功能抑制药物有亮丙瑞林和戈舍瑞林，马飞教授，根据您的临床经验，这两个药物的疗效和副作用有无差异？LHRH类似物有1月剂型和 3月长效剂型，您在选择药物时主要考虑哪些因素？

 

马飞教授：没有头对头的研究对比这两种药物的疗效和不良反应有何差别。根据我们的临床应用经验，两者的疗效没有显著差别，主要不良反应也是类似的，主要的区别在于注射方式、注射部位和剂型等。亮丙瑞林主要是上臂、腹部和臀部皮下注射，戈舍瑞林是腹部脂肪内注射，注射部位和注射针头规格可能会影响患者的主观感受。

 

3月长效LHRHa剂型有一定优势，乳腺癌患者在术后可能会存在一些心理方面的障碍，我们会对患者进行疏导，甚至鼓励患者不要过多关注癌症本身，这种情况下，相比每个月提醒患者来注射，3月剂型LHRHa让患者去医院的频次减少，对患者的心理健康有帮助。

 

从便捷程度上来说，3月长效LHRHa剂型也有优势，早期乳腺癌患者的术后随访是3~6个月一次，3月剂型的用药时间和复查时间比较契合，对患者来说更加方便。

 

王佳玉教授：从理论上来说，没有明显的证据证明两种药物孰优孰劣。戈舍瑞林1月剂型的研究证据充分，亮丙瑞林3月剂型的研究证据充足。两个药物临床上都可以使用，临床医生可根据患者的具体情况和自己的经验进行选择。

 

亮丙瑞林（抑那通^®）11.25mg 3月剂型

 

徐兵河教授：我同意两位教授的意见。我们要注意两个药物在注射部位和注射方式的差异。今天上午我出门诊时，有位患者告诉我，他注射了2年戈舍瑞林，去年10月份出现了月经，问我是什么原因。我认为这是注射人员的操作不当造成的，戈舍瑞林是通过腹部皮下注射种植在体内逐渐形成生物降解而缓慢释放，对注射者有一定的技术要求，如果注射太深可能会影响长期卵巢功能抑制的效果。亮丙瑞林的注射方式比较简单，这是它的优势。3月剂型更加方便，更加经济，疗效和安全性应该和1月剂型没有区别。临床上可根据患者的具体情况（经济情况、药物可及性、使用方便性和医保是否覆盖等因素）来决定使用哪种药物和剂型。

 

今天很高兴和两位教授一起回顾和解读了2018 ASCO乳腺癌研究进展，希望能对国内同道有所启发和临床借鉴意义。

 

专家简介

 

徐兵河教授

 

中国医学科学院、北京协和医学院肿瘤医院内科主任，主任医师，博士生导师。中国抗癌协会乳腺癌专业委员会前任主任委员、北京乳腺病防治学会理事长、北京乳腺病防治学会内科专业委员会主任委员，国际局部晚期和转移性乳腺癌共识（ABC consensus）专家组成员和St.Gallen早期乳腺癌治疗国际专家共识组成员。

 

马飞教授

 

中国医学科学院肿瘤医院内科副主任、主任医师、博士生导师，兼任中国老年肿瘤学会总干事长、北京乳腺病防治学会健康管理专委会主委、中国抗癌协会乳腺癌专委会委员，中国抗癌协会乳腺癌专委会青委会副主委等职。

 

王佳玉教授

 

副主任医师，硕士生导师。中国抗癌协会乳腺癌专业委员会青年委员，北京乳腺病学会内科专业委员委员， 中国老年学会老年肿瘤专委会靶向治疗分委会常委。主要从事乳腺癌的药物治疗，承担多项科研课题，涉及乳腺癌新辅助化疗及难治性晚期乳腺癌治疗等。近5年发表论文9篇，其中在Cancer等发表SCI论文7篇。获得华夏医学科技奖一等奖和教育部科技进步二等奖，抗癌协会科技进步一等奖、二等奖等。