肿瘤瞭望：回首刚刚落下帷幕的第54届美国临床肿瘤学会年会（ASCO）， “氟维司群+CDK4/6抑制剂”等内分泌联合新型靶向药物治疗晚期乳腺癌的创新研究引人关注，呼应大会主题 “Delivering Discoveries: Expanding the Reach of Precision Medicine”。
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（左：杨谨教授 右： 马力教授）
《肿瘤瞭望》将特邀国内东西南北各“乳腺癌重镇”大咖，回首总结ASCO乳腺癌内分泌治疗研究进展。本期采访中，西安交通大学第一附属医院杨谨教授与河北医科大学第四医院马力教授，从不同角度、深入浅出地解读了MONALEESA-3和MONARCH-2研究，为晚期乳腺癌内分泌治疗带来许多启发。
《肿瘤瞭望》：今年的ASCO会议上报道了MONALEESA-3 研究的结果。该研究也是取得了很好的PFS，并且在一线亚组人群中也有比较好的数据。从单药和联合治疗的策略角度来考虑，我们在临床实践中应该如何针对晚期乳腺癌患者选择最优的一线治疗策略？
杨谨教授：今年ASCO会议上报道的MONALEESA-3 研究，是首次证实“CDK4/6抑制剂+Fulvestrant”对于初诊晚期转移性乳腺癌患者及辅助/新辅助内分泌治疗12个月后复发患者有效的临床研究。该研究的入组人群包括了一线denovo的患者和辅助治疗中晚复发的患者，也包括了部分辅助治疗后早复发及一线内分泌治疗进展的患者。
研究结果显示：对于总体人群而言，联合治疗组的PFS是 20.5个月，而单药治疗组是12.8个月；结合既往的CDK4/6抑制剂的一系列临床研究，我们可以看到，在CDK4/6抑制剂的联合治疗策略里，从一线的AI到二线的Fulvestrant，联合的内分泌治疗药物正在发生着悄然的演变，更强的内分泌治疗药物正在逐步走向前列。
我们可以看到越来越多的联合治疗策略中出现了Fulvestrant的身影，Fulvestrant也作为一个标准的内分泌治疗对照药物，对AI的经典地位产生了一个挑战。值得注意的是，MONALEESA-3的一线亚组数据显示，Fulvestrant单药达到了18.3个月的PFS，这也是一线内分泌单药治疗目前达到的一个比较长的PFS时间。这样的结果给我们很好的启示：既往的FALCON研究中Fulvestrant单药达到了16.6个月PFS，要显著优于AI；但对这个结果我们会经常提出质疑，因为它入组的人群绝大多是denovo的患者，与我们临床实际人群有很大的出入。而在MONALEESA-3研究中，入组的人群50%是denovo的患者，另一部分是既往接受了辅助内分泌治疗(TAM或AI)晚复发的患者，这也在一定程度上验证了Fulvestrant单药治疗的有效性。
随着CDK4/6抑制剂一系列研究结果的公布，HR+/HER2-晚期乳腺癌患者内分泌治疗药物的选择更加多样化；临床医生需要结合患者本身的疾病特点进行选择。我个人认为2017 SABCS公布的MONARCH2&3试验的联合分析，可能对我们的临床选择和指导有一定的借鉴意义。这两个临床数据的合并分析显示，对于肝转移、孕激素受体阴性、病理分化较差、以及前期的内分泌治疗间隔时间比较短的患者，更能够从联合内分泌治疗中获益；而对于前期的内分泌治疗间隔时间长（＞36个月）、单纯的骨病灶患者，单药的内分泌治疗也显示了不亚于联合治疗的疗效。
之所以我们会这样选择，因为目前CDK4/6抑制剂还有很多的未解之谜，比如它选择到整体治疗方案的最佳时机及患者的耐药机制并不是特别明确，还没有特别好的疗效预测marker，截止目前OS还是一个阴性的结果，特别是患者疾病进展后的后续方案选择，这些都还不明晰。
再者考虑到药物的不良反应及药物在中国的不可及性，目前在2018CSCO指南中单药内分泌治疗还是作为一级证据推荐的，既往未经过内分泌治疗的患者，Fulvestrant和AI是一级推荐；他莫昔芬辅助内分泌治疗结束后，AI和Fulvestrant也是一级推荐；而对于AI辅助治疗进展的患者，Fulvestrant是一级推荐。这也显示了在中国的国情下，我们中国指南的一个逐渐演变和发展的趋势。因此，在现有的条件和国情下，Fulvestrant的单药还是一线内分泌敏感人群的一个很好的选择。
《肿瘤瞭望》：感谢杨教授的分享，今年ASCO还有一个晚期内分泌治疗的重磅的研究——MONARCH-2研究。该研究纳入了绝经前和围绝经期的患者，请马力教授跟我们分享一下对于这一部分患者的内分泌治疗又有哪些方面的考虑？
马力教授：MONARCH-2研究无疑是今年ASCO会议上乳腺癌领域引人关注的一个话题。该研究入组的患者大约有1/3处于绝经前，也包括了围绝经期的患者。我们知道对于绝经前HR+晚期乳腺癌患者，临床的基本处理思路是首先行卵巢功能抑制，由绝经前状态转变为绝经后状态，再按照绝经后患者进行治疗。在MONARCH-2研究中，对于绝经前患者在使用卵巢功能抑制的基础上，增加了Fulvestrant来治疗，其中一部分患者又在此基础上增加了CDK4/6抑制剂，试验取得的结果是挺令人鼓舞的。
与MONALEESA-3研究入组的基线人群不同的是，MONARCH-2研究入组的基本都是内分泌治疗耐药的患者。即使在这种情况下，Fulvestrant单药组的中位PFS也达到了10.5个月，这应该是一个非常好的成绩。MONARCH-2试验中还有一个细节也值得我们去关注，在总人群中Fulvestrant组无化疗生存时间已经达到26.3个月，对于绝经前患者也达到了19.2个月，这同样是一个非常好的成绩。将近两年的无化疗生存期对于乳腺癌患者来说是非常重要的；推迟化疗的用药时间以及缩短化疗的周期数，无疑将有效提高患者的生活质量。
从以上的分析中我们可以看到，MONARCH-2研究可以从细节上带给我们很多的思考和体会，非常值得我们在今后的临床实践中加以借鉴和参考。
专家简介
马力
主任医师，教授，博士，第三军医大学博士后，硕士生导师
河北医科大学第四医院乳腺中心病区副主任
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会 委员
中国医药教育协会乳腺疾病专业委员会 委员
河北省抗癌协会乳腺癌专业委员会 常委
中国医药教育协会乳腺疾病专业委员会河北分会 副主任委员
河北省医学会外科学分会乳腺学组 委员兼秘书
河北省医学会肿瘤学分会乳腺癌专业委员会 委员兼秘书
河北省抗癌协会乳腺癌专业青年委员会 主任委员
以第一作者或通讯作者身份发表学术论文30余篇，其中11篇被SCI收录。获河北省科技进步三等奖1项，医学科技进步一等奖1项。
杨谨
西安交通大学第一医院肿瘤内科
医学博士 主任医师/教授 博士生导师 肿瘤内科副主任
中国研究型医院学会乳腺癌专业委员会常委，
中国研究型医院学会精准医学与肿瘤MDT专业委员会乳腺学组副主任委员
陕西省抗癌协会生物治疗专业委员会侯任主委
陕西省抗癌协会化疗专业委员会副主任委员
陕西省抗癌协会综合治疗专业委员会副主任委员
陕西省抗癌协会乳腺癌专业委员会常委
陕西省抗癌协会肺癌专业委员会常委
美国马里兰大学Marlene and Stewart Greenbaum 访问学者
《BMC Cancer》《Plos One》 特约审稿专家
副主编、参编医学专著6部，发表SCI论文40余篇
主持国家自然科学基金面上项目3项
陕西省高校科技进步二等奖1项
京公网安备 11010502033352号