肿瘤瞭望：第40届SABCS大会上，来自美国Dana-Farber 癌症中心的Krop IE教授主题发言报告了双靶向抗HER2新辅助CAGLB406401研究（文稿号：GS3-02）的最新进展。该研究是一项III期随机临床研究，旨在分析拉帕替尼加曲妥珠单抗双靶向抗HER2联合化疗是否可提高肿瘤pCR率。
纳入研究的患者被随机分为3组：紫杉醇联合曲妥珠单抗（TH）组；紫杉醇联合曲妥珠单抗及拉帕替尼（THL）组；紫杉醇联合拉帕替尼（TL）组（图1）。双靶联合组于术前16周内添加lapatinib，TL组因能提高疗效且毒副反应发生率较高被提前终止。
图1. CAGLB406401研究设计
该研究于2013年ASCO首次公布的数据显示，3组中乳腺原发肿瘤的pCR率分别为56%、46%和37%，虽有改善但未达到统计学差异；并未如NeoALTTO和NeoSophere研究一样取得阳性结果。亚组分析提示在激素受体阴性亚组患者THL组pCR率较高（THL77%，TH55%，TL37%），有统计学差异。探索性分析证实HER2富集亚型pCR率最高，为75%；其他各亚型pCR率中，三阴性乳腺癌为36%，Luminal A型（LumA） 为35%，Luminal B型 （LumB）为29%。此外在2014年SABCS上发表了TP53突变能够预测pCR比率。以上研究结果在2016年JCO杂志上发表。
此次SABCS大会上更新的研究结果，主要试图评估双靶联合的治疗组对EFS和OS的影响。在305名入组患者中，265名存在EFS和基因表达信息(THL，n=104；TH，n= 103；TL，n=58)，与研究整体人群的临床特征没有显著差异。中位随访5.4年，THL组较TH组的EFS明显延长(HR=0.35； 95% CI：0.15-0.83；p=0.0133)，其中HR-较HR+亚组获益显著有统计学差异（图2）。OS也取得了显著差异(HR=0.22；95% CI：0.06-0.76；p=0.0331)，但事件数较少。达到pCR较未达到pCR患者EFS也明显延长(HR=0.34；95% CI：0.16-0.72；p=0.0032)，同样HR-较HR+亚组获益更为显著（图3）。肿瘤大小、种族、月经状况、年龄等方面的影响未见详细分析。
图2 THL组EFS获益显著
探索性分析提示整体人群中HER2富集亚型pCR优势转化为EFS优势，LumA和B亚型未见统计学差异。但THL治疗组LumA亚型EFS有统计学差异，LumB和ER2富集亚型未见差异（图4）。IgG特征性高表达的较低表达者EFS显著延长(HR=0.39；95% CI：0.20-0.73；p=0.0022)，而THL组较TH组在IgG特征性高表达亚组EFS获益明显(HR=0.16;95% CI：0.04-0.69；p=0.0050)（图5）。多变量分析提示THL组、IgG免疫激活、HER2富集亚型、达到pCR亚组、临床TNMⅢ期亚组的EFS获益有统计学差异。
图3 达到pCR患者显著改善EFS
图4 THL治疗组中LumA亚型EFS有统计学差异
图5 IgG特征性高表达的较低表达者EFS显著延长
该研究最终结果证实术前拉帕替尼16周联合曲妥珠单抗可显著改善EFS，次要终点达到统计学差异。与以往新辅助研究结果一致，患者个体水平达到pCR患者能够改善生存，特别是在HR/HER2富集亚型，达到pCR的患者EFS显著延长；但在研究水平pCR能否转化为生存优势并未体现。在总体THL治疗中LumA型患者生存获益最大，与对pCR的影响存在明显不同，体现了HER2阳性乳腺癌存在异质性，提示在临床研究中应给予重视。
此外，免疫激活对pCR和EFS都有独立的预测作用，显示免疫相关因素可能在双靶性治疗中发挥作用。以往在HER2新辅助治疗的研究中已证实TILs与pCR相关。本届SABCS大会还公布了晚期针对HER2阳性靶向耐药的II期临床研究（PANACEA研究），应用PD-1抑制剂和曲妥珠单抗联合，毒副作用能够耐受且治疗反应性也较好。这些结果使我们相信随着研究的深入，未来免疫治疗在HER2阳性乳腺癌治疗中将发挥一定作用。
GS3-02： Event-free survival and gene expression signatures in CALGB (Alliance) 40601
专家简介
张建国教授
哈尔滨医科大学附属第二医院乳腺外科主任
中华预防医学会妇女保健分会乳腺组委员
中国医师协会乳腺专家培训委员会常务委员
中国医师协会外科医师分会乳腺
外科医师委员会常务委员
中国医药协会乳腺疾病专业委员会副主任委员
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会委员
黑龙江省医学会乳腺疾病分会主任委员
黑龙江省抗癌协会乳腺癌专业委员会副主任委员
Annals of Surgery 中文版乳腺专刊、中华乳腺病杂志、中华内分泌杂志编委
郭宝良教授
主任医师，哈医大附属二院乳腺科，担任中国抗癌协会乳腺癌专业委员会青年委员；中国医师协会乳腺疾病培训专家委员会委员；中国医师协会外科学分会MDT专业委员会委员；中国医药教育学会乳腺疾病专业委员会委员；黑龙江省中西医结合学会乳腺病专业委员会副主任委员；黑龙江省医学会乳腺疾病分会青委会主任委员。
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