淋巴瘤免疫治疗及其前景--客观评价，合理选择

　　淋巴瘤分类较复杂，不同淋巴瘤根据恶性度的高低、不同的危险分期和不同的病理特征，治疗方案必须提倡个体化精准治疗。目前，免疫治疗在淋巴瘤中主要针对高危险高恶性度、难治复发型淋巴瘤，这类淋巴瘤在初期化疗和放疗后容易复发，如果采用免疫治疗或联合免疫治疗可能会改善预后和治疗的反应。在几种特别类型的淋巴肿瘤中，如何杰金性淋巴瘤、原发纵隔淋巴瘤和EBV+淋巴瘤、免疫治疗可作为淋巴瘤治疗的一线考虑，已经有报道可以获得比较好的治疗效果。在其他高恶性度肿瘤治疗中免疫治疗主要处于二线地位，因对这一类恶性度高的淋巴瘤一线治疗还是首先考虑特定的靶向治疗和化疗，因为这些主流治疗方案对肿瘤细胞的杀伤作用很大，可改善预后和治疗效果，并为后继的骨髓移植和免疫治疗创造条件。

　　免疫治疗（包括PD-1抗体、疫苗和细胞免疫）具有一定特色，但也有一些弱点。首先，其治疗反应效果主要与肿瘤细胞突变的几率有关，即肿瘤细胞如果突变率非常高，则免疫治疗效果比较好，因为基因突变后会产生大量的新抗原（Neoantigen），这些新抗原的丰度与免疫治疗有效性密切相关并可成为免疫治疗的重要靶点。其次是免疫治疗的特异性，目前免疫治疗虽已成为包括淋巴瘤在内的所有肿瘤的治疗热点，但要客观评价免疫治疗的适应证，免疫细胞治疗对某些特定淋巴肿瘤效果很好，但在某些实体肿瘤治疗的反应率在10%~40%；所以，免疫治疗与其他特定的靶向治疗，化疗以及放射治疗联合，可能会达到更理想的治疗效果，尤其对一些难治复发型肿瘤。

　　目前，淋巴瘤免疫治疗的基本方法是采用一些特定抗体针对如 PD-1和PD-L1，识别肿瘤细胞特定抗原或活化肿瘤微环境中的T细胞，达到消灭肿瘤细胞治疗的效果。在此基础上可进一步扩展，例如，免疫治疗不但可以是抗体，也可以是细胞治疗，包括给患者输注活化的或嵌合的T细胞（CAR-T）、NK细胞(CAR-NK)、树突细胞等，也能达到较好的治疗效果，但目前仍处于临床试验阶段。

　　目前免疫细胞治疗积极地开展在临床试验中，对于复发难治性肿瘤，联合免疫和靶向治疗有可能改善生存、延长寿命，增强免疫功能的恢复，但须有良好的医患沟通，需要患者及家属在治疗的过程中给予理解、支持和积极配合。

　　MYC异常基因的淋巴瘤药物研发--进展迅速，前景光明

　　MYC致癌基因最早在伯基特淋巴瘤中发现，20年来一直是医学领域的公关热点。存在MYC异常的高恶性度淋巴瘤主要有3种：伯基特淋巴瘤、弥漫大B细胞淋巴瘤和高恶性度的边缘区淋巴瘤。这些患者MYC基因的异常比率非常高。但也可见于部分急性淋巴细胞白血病、转化的滤泡淋巴瘤和T 细胞淋巴瘤。

　　除淋巴瘤外，许多实体瘤也存在MYC基因表达异常，比较多见的包括肺癌、肝癌、乳腺癌、肾脏癌和卵巢癌，约30%~80%的这些肿瘤具有MYC基因异常表达，因此，针对MYC基因的特异性靶向治疗可能对有MYC基因表达异常的肿瘤会具有非常好的治疗效果，针对MYC基因的药物对有MYC基因转位和表达异常的淋巴瘤也必然会有更明显的治疗作用。

　　近年来药物公司一直在积极开展研发针对MYC基因的药物，MYC作为转录因子位于细胞核中，药物必须进入细胞核才能发挥其抑制作用，而抗体的分子量太大，无法进入胞核，作用难度较大，因此必须是小分子药物才可能进入胞核抑制MYC的功能。所以采用MYC抗体进行治疗的可行性不高。现在制药公司正在积极研发小分子化合物，其能穿过细胞膜和细胞核膜，进入细胞核内对MYC发挥抑制作用。

　　目前全球有十家制药公司开展研发MYC抑制剂，其中两项对淋巴瘤细胞抑制效果非常好，从2015年开始，全球特别是美国有5项关于MYC抑制剂的肿瘤临床研究，2016年MYC药物的相关研究扩展到17项，针对5种不同肿瘤，以MYC小分子化合物为主的临床试验在一年中就增加了3倍，虽然只是Ⅰ/Ⅱ期研究，主要观察药物毒性、效果、最大耐受剂量等，但可以看出，MYC类药物很可能是将来发展的一个重要方向。当然，能否通过Ⅲ期临床研究还有待观察，但应当有信心。MYC是高恶性度肿瘤很重要的致癌因子，如果发现有效药物，对许多肿瘤将会有很好的应用前景。