——访广东省人民医院吴一龙教授

　　一代/二代/三代 EGFR TKI的差异

　　经过近十几年的发展，已出现不同的EGFR-TKI药物，以及所谓的不同代的EGFR-TKI。第一代EGFR-TKI的代表性药物为吉非替尼和厄洛替尼；第二代EGFR-TKI有阿法替尼；第三代EGFR-TKI有目前针对耐药研发的AZD9291等。

　　这些药物的差异主要体现在每个药物引领的方向不同。如，第一代TKI让我们知道了什么是精准治疗，其对EGFR突变是非常有效的；第二代TKI尽管在疗效上没有超越一代TKI，但是给我们一个非常大的重要发现，在EGFR突变人群中，19外显子突变患者的疗效会更好，总生存率会更高；第三代TKI更大的作用体现在克服耐药上。综合比较一代/二代/三代 EGFR TKI，既有很大的不同，又有很多相似之处。

　　如何选择合适的TKI一线治疗

　　临床实践中应如何来选择TKI？主要需要考虑两个因素：药物的有效性和毒性。从有效性来看，一代和二代TKI尽管有差别，但差别并不大。就毒性而言，显然第一代要比第二代的小。综合考虑疗效和毒性，对于初诊为EGFR突变的患者，非常强烈地推荐在大多数情况下选择第一代EGFR-TKI；但如果患者存在19外显子突变，为获取更长的总生存，可以选择第二代EGFR-TKI。第一代和第二代EGFR-TKI治疗失败了之后，才根据耐药机制考虑是否选择第三代EGFR-TKI。在遵循以上用药顺序基础上，如果能集三代药物于一身，将使一代/二代/三代EGFR-TKI的疗效发挥到最大。

　　未来精准治疗的新靶点

　　目前在靶点方面的工作，主要集中在寻找比较少见的靶点，因为较为常见的靶点都已被发现。因为需要探索的靶点在人群中的发生率可能只占1～2%，甚至＜1%，所以研究过程会非常困难。但幸运的是，现在的基因测序技术比较先进，新靶点的发现也是可以实现的。

　　就目前来看，有两个方面是非常有前途的。第一，是在原来有效的药物的基础上，出现的耐药基因突变靶点。针对这些耐药的基因突变，来进行药物的选择，如前面提到的第三代AZD9291。而今天可以看到，AZD9291的耐药又有新的突变，这时可以回过头来，用第一代药物来进行治疗。第二，就是一些新的靶，如cMet抑制剂。cMet抑制剂是比较被看好的，可能是未来可能尽快进入临床应用的新靶点。

　　NSCLC合并脑转移的EGFR TKI治疗

　　脑转移是个非常严重的问题，目前的数据显示，大概超过50%的肺癌患者在治疗过程中会发展成脑转移。随着治疗效果越来越好，患者生活时间越来越长，就会出现脑转移作为最终的结局。为什么脑转移会越来越多？主要有以下两个原因：第一，脑与身体其他器官最大的不同是存在血脑屏障，而血脑屏障的存在会导致很多药物在颅内不能达到与颅外一样的血药浓度。第二，脑部的病变可能是特别适合肿瘤细胞的生长。综合以上两个因素，患者就比较容易出现脑转移。

　　未来对脑转移的治疗，必须要考虑两个问题：第一，如何使药物尽快通过血脑屏障，进入脑组织；第二，分析脑转移发生的生物学特点，探寻肿瘤细胞生长的因素。解决了以上两个问题，脑转移的治疗才会更好。

　　目前，不管是第一代还是第二代EGFR-TKI，对脑转移多多少少都有些效果，但效果不是非常明显。因此，未来的第一步是要研发出一类专门能够通过血脑屏障的药物。就这一点，阿斯利康有一个新的药物就是专门针对脑转移的。从现在正进行的Ⅰ期试验看，效果非常好。这项研究很快也会在中国启动，因为这是基于中国的一个研究。

　　多学科个体化治疗的临床应用

　　所有的个体化治疗都必须在规范化治疗的框架下来进行。现在所有指南的制定都是结合了个体化治疗和规范化治疗。如指南规定晚期非小细胞肺癌的治疗要首先明确基因类型；在了解基因类型的前提下，根据基因类型来制定临床治疗策略。这就体现个体化治疗与规范化治疗的结合，任何将二者分开来的治疗方式都是不适宜的。

　　多学科治疗是个互相融合的过程。如晚期患者通过EGFR-TKI治疗一段时间之后，只剩下一个孤立的病灶时，可以进一步考虑是否需要接受外科手术、化学治疗的干预进治疗。这就是多学科需要去讨论的问题。未来，肿瘤的多学科治疗会越来越普及。在靶向治疗让患者获得更长的生存之后，在整个治疗策略之中，多学科治疗会扮演着更为重要的角色。

　　肺癌免疫治疗分三步走

　　免疫治疗继在黑色素瘤领域取得成功之后，第一个成功的例子就是在肺癌。很多临床试验显示，免疫治疗在部分晚期患者治疗中取得了很好的效果。肺癌免疫治疗可以概括为以下三步：

　　第一步，明确肺癌免疫治疗方式。今天新兴的免疫治疗与传统的免疫治疗是不同的概念，切不可混为一谈。今天的免疫治疗指两类：第一类是checkpoint抑制剂，让人体自身免疫细胞发挥作用；第二类是经过特殊改造的免疫细胞，这类现在只是在血液系统肿瘤中发挥了作用。因此在实体瘤，特别是肺癌领域，只有一种免疫治疗，就是checkpoint抑制剂，离开了checkpoint抑制剂的其他的所谓的免疫治疗都是未在人体上得到验证的。

　　第二步，确定免疫治疗的适合人群。目前所有关于免疫治疗的数据显示，只有30%左右的患者对免疫治疗有效。越来越多的数据表明，在腺癌可以借助PD-L1检测来进行患者的选择。而在鳞癌，PD-L1的作用好像不是很明显，只有那些基因突变量很多的患者才是有效果的。

　　第三步，免疫治疗如何与现有治疗方法结合。这是正在探索的问题，如与化疗、靶向药物的结合。这种结合是1+1=2，1+1＞2，还是1+1＜2？仍有很多问题需要去探索。在没有探索清楚之前，不鼓励患者接受太多的免疫结合治疗。所以现在只是对部分晚期肺癌患者倡导免疫抑制剂的使用。