前言：围手术期免疫治疗代表了以免疫检查点抑制剂为基础的新型治疗策略，众多研究已经公布了其完全病理学缓解（p-CR）和无事件生存（EFS）等短期疗效数据。对于可手术的患者，治愈仍然是首要任务，EFS及p-CR的获益能否转化为最终的长生存？近期，KEYNOTE-671研究公布总生存（OS）数据。

 

 

KEYNOTE-671研究是一项随机、双盲、安慰剂对照的III期临床研究，纳入年龄≥18周岁的可切除的II-IIIb期非小细胞肺癌患者。符合入组标准的患者按1:1的比例随机分为帕博利珠单抗200mg或安慰剂，每三周一次联合含铂双药治疗4周期，随后接受手术，术后给予13周期帕博利珠单抗/安慰剂维持治疗，鳞癌患者接受吉西他滨治疗，腺癌患者接受培美曲塞治疗。主要研究终点为EFS和OS，次要研究终点包括p-CR、主要病理学缓解（MPR）及安全性。

 

联合帕博利珠单抗组和单纯化疗组分别入组397例和400例患者，43%的患者为鳞癌，70%的患者分期为III期，45%的患者为N2淋巴结转移。首次数据公布时，全组中位随访时间25.2个月，24个月EFS率分别为62.4%和40.6%（HR=0.58），24个月OS率分别为80.9%和77.6%（P=0.02），但未达到预设的显著性水准。主要病理学缓解率分别为30.2%和11.0%（P＜0.0001[预设值P=0.0001]），完全病理学缓解率分别为18.1%和4.0%（P＜0.0001[预设显著性阈值为P=0.0001]）。

 

第2次数据分析时，中位随访时间36.6个月，两组36个月OS率分别为71%和64%（HR=0.72，P=0.0052），两组中位OS分别为未达到和52.4个月。N0、N1和N2患者OS的HR分别为0.70、0.74、0.74；II期和III期患者OS的HR分别为0.67和0.74。非鳞癌和鳞癌患者的HR分别为0.73和0.71，PD-L1＜50%和≥50%的患者HR分别为0.79和0.55。

 

两组OS数据

 

更新后，两组分别有44%和62%的患者出现事件数，中位EFS分别为47.2个月和18.3个月，HR=0.59，36个月EFS率分别为54%和35%。

 

两组EFS数据

 

任何级别治疗相关不良反应发生率分别为97%和95%，3度以上治疗相关不良反应发生率分别为45%和38%，严重不良反应发生率分别为18%和15%，并分别导致1%的患者出现死亡事件，因不良反应而导致治疗终止的患者占比分别为14%和5%。

 

从KEYNOTE-671研究的OS数据看，围手术期的免疫治疗在统计学上改善了患者的OS数据，但需要注意的是，在本次数据公布时，两组存在大量的删失数据，经过更长时间的随访后，OS的获益能否持续值得关注。同时，《柳叶刀·呼吸医学》几乎同时公布了另一款国产PD-1——替雷利珠单抗，围手术期治疗非小细胞肺癌的疗效及安全性数据，有望为国内患者带来新的选择。

 

 

替雷利珠单抗是一款针对PD-1的免疫检查点抑制剂，已经获批后线联合化疗治疗转移性NSCLC患者。研究者通过一项名为RATIONALE-315的随机对照临床试验，分析替雷利珠单抗联合化疗围手术期治疗可切除非小细胞肺癌患者的疗效及安全性。这是一项随机、双盲、安慰剂对照的III期临床研究，纳入年龄≥18周岁、按第八版分期为II-IIIa期的非小细胞肺癌患者，患者不携带EGFR及ALK驱动基因突变且可接受R0切除。符合入组标准的患者按1:1的比例随机分为含铂双药治疗或在此基础上联合替雷利珠单抗，研究基于组织病理类型、分期、PD-L1表达水平（以1%作为截断值）进行分层。接受3~4周期治疗后，末次新辅助治疗4~6周患者接受手术，并在术后2~8周开启辅助治疗，即替雷利珠单抗400mg，每6周一次，上限8周期或安慰剂治疗。主要研究终点为MPR和EFS，次要研究终点包括p-CR，OS及ORR等。

 

最终，替雷利珠单抗组和安慰剂组分别入组226例和227例患者，全组患者中位年龄62周岁，IIIa期患者占比58%，鳞癌患者占比78%，58%的患者PD-L1≥1%，全组人群中位随访时间22.0个月，两组分别有95%和93%的患者接受后续手术治疗，并分别有70%和74%的患者接受后续辅助治疗。两组中位EFS均未达到（HR=0.56，P=0.0003），24个月的EFS率分别为68%和52%，在不同亚组中均观察到了EFS的获益。

 

两组EFS

 

两组MPR分别为56%和15%，p-CR分别为41%和6%；鳞癌患者和非鳞癌患者HR分别为0.56和0.64；II期和III期患者HR分别为0.47和0.62。数据分析时，两组分别有14%和20%的患者出现死亡事件，数据均不成熟，但观察到OS的获益（HR=0.56，P=0.019），但小于预设的显著性水准，24个月OS率分别为89%和79%，ORR分别为72%和55%。

 

两组OS数据

 

从安全性看，两组均有99%的患者出现任何级别治疗相关不良反应，其中3度以上治疗相关不良反应发生率分别为72%和66%，治疗相关严重不良反应发生率分别为15%和8%。两组分别有2%和1%的患者因治疗相关不良反应而导致死亡事件出现，因不良反应而导致治疗终止的患者占比分别为13%和9%，两组分别有5%和2%的患者因不良反应而导致手术机会延迟，但延迟时间均在两周以内，因不良反应而导致手术机会取消的患者比例均小于1%，免疫相关不良反应发生率分别为40%和18%，其中3度以上免疫相关不良反应发生率分别为9%和3%。

 

CheckMate-816研究、CheckMate-77T研究、RATIONALE-315等研究数据的公布，为患者接受围手术期免疫治疗提供了相应的循证医学证据，建立了新的诊疗模式。但是，不同的临床研究所选择的主要研究终点有所差异，对于可手术的患者而言，根治仍然是唯一目的，这就意味着患者既不能出现远处复发，也不能出现局部病灶的后续失控，最终能否转换为OS的获益至关重要；此外，包括MRP及p-CR等研究终点，只是评估了肿瘤细胞在局部的退缩情况，这两个替代终点与OS的相关性还有待于进一步延长随访时间支持；对于术后辅助治疗阶段，如何选择需要术后辅助治疗的人群？如何确定最佳治疗周期，目前均尚未回答。

 

参考文献：

DOI：10.1016/S2213-2600(24)00269-8

DOI：10.1016/S0140-6736(24)01756-2