编者按：由中国临床肿瘤学会和北京市希思科临床肿瘤学研究基金会共同主办的第27届全国临床肿瘤学大会暨2024年CSCO学术年会于2024年9月25日至29日在厦门举行。本次大会中，多个肺癌专题论坛汇总了国内外肺癌领域的前沿研究与进展。大会期间，《肿瘤瞭望》特邀广州医科大学附属第一医院梁文华教授接受采访，分享非小细胞肺癌（NSCLC）免疫联合疗法临床实践新进展及精准诊疗路径探索新突破。

 

梁文华教授：在2024年CSCO学术年会CSCO血管靶向治疗专家委员会专场中，系统性回顾了免疫治疗联合抗血管生成靶向药物在晚期非小细胞肺癌（NSCLC）一线、二线及其他去化疗治疗中的应用进展，应该说二者联合已成为当前多数临床实践场景中的固定搭配，是晚期NSCLC治疗非常重要的一部分。

 

在本次大会分享的观点中，对肿瘤微环境极其糟糕的患者，如肺癌发生驱动基因EGFR合并ALK基因融合，免疫逃逸性能较强，易导致肿瘤免疫微环境向抑制性方向进展，在此情况下必须采用抗血管生成药物辅助免疫治疗起效。再者，NSCLC领域多个大型临床研究数据中均可见，若未采用抗血管生成药物，单纯免疫治疗相较于化疗并未显示更大获益。真实世界临床实践案例中亦反复证实，对于存在肝转移、骨转移或胸膜转移等免疫抑制性肿瘤微环境的患者，单纯免疫治疗很难起效，必须加入抗血管生成药物以辅助起效。此外，在其他临床实践场景亦可见免疫治疗与抗血管生成药物联合增效的应用。由此可见，抗血管生成药物联合免疫治疗在肺癌一线、二线及耐药处理层面已涌现出非常多临床实践证据。

 

另外，维持治疗阶段，亦可考虑应用免疫治疗联合抗血管生成药物方案，如我们团队设计并首次提出的一种新的联合模式，Chemo-holiday方案。目前已公布的真实世界数据显示，相较于现有持续化免联合方案，在结束2～4程短程化疗后，无化疗维持治疗中，免疫治疗维持阶段联合抗血管生成药物，其肿瘤控制时间与持续化疗相当，且OS稍有优势。反观，仅接受免疫维持治疗的患者，肿瘤控制时间减半。由此可见，免疫治疗联合抗血管生成药物，特别是多靶点抗血管生成药物如安罗替尼、仑伐替尼等，可有望使部分患者摆脱化疗。

 

综上，免疫治疗联合抗血管生成药物治疗方案，一方面可在现有治疗方案基础上进一步提升疗效，更重要的是，为不能接受或不愿意接受化疗等特定患者人群提供了重要的解决方案。

 

梁文华教授：近年指南的更新迭代使诊疗路径不断细化，但仍无法实现对患者人群进行精准划分，并且覆盖所有患者人群，基于此现状，我认为对于晚期NSCLC患者精准治疗策略制定，从战略出发主要包括如下三点：

 

第一是分型。肺癌领域，基于基因突变的分型策略可直接评估患者对治疗药物敏感性，是临床决策的重要基础。此外，基于ctDNA的免疫分型方法，助力了非小细胞肺癌精准免疫治疗决策，正如前面所提及的，对于肿瘤免疫微环境较差的患者，接受免疫联合抗血管生成药物治疗方案可实现增效作用。EGFR突变患者中部分合并共突变患者，需采用化免联合方案以达到更好的疗效。而对于部分单药治疗即可取的很好疗效的患者，无需接受联合治疗。由此可见，精准分型对临床决策至关重要，目前我们正在积极探索实现更加精准治疗的分型策略及技术，进而改善临床实践。

 

第二，分级或分层。其主要目的为评估患者病情严重程度，如常见的肿瘤分期就是分级方式之一，此外还包括肿瘤活跃程度、转移能力、对药物耐药程度等。疾病分级可直接指导治疗方案的升降级，根据患者病情调整治疗方案。

 

第三，动态调整。患者在接受治疗过程中，需根据其治疗反应动态调整治疗方案，如围手术期的免疫治疗有不同治疗选择，包括新辅助治疗、辅助治疗、“夹心饼式”免疫治疗等。在这些方案中，如果患者接受新辅助治疗即可实现完全缓解（CR），后续免疫维持治疗或可豁免。对于未实现CR的患者，后续免疫巩固治疗或可带来更多临床获益。因此，治疗方案并非一成不变，而是动态调整。在此过程中，很多动态监测指标，如最经典的肿瘤标志物、ctDNA检测、MRD检测等，都可以帮助我们全程评估肿瘤水平变化，为疾病治疗策略调整带来重要指示。

 

针对以上三个策略，我将以肺癌术后辅助治疗为例进行具体说明。首先对患者进行分型，明确其肿瘤类型，如EGFR缺失突变、ALK基因融合或其他野生型肿瘤等，以便后续精准选择治疗药物，为患者带来更好临床疗效。如ADAURA研究、EVIDENCE研究结果均显示，EGFR敏感突变阳性（EGFRm）NSCLC患者接受靶向药物治疗相较于化疗，复发率显著降低。第二，对患者进行分级需要依赖于肿瘤特性，如遗传学高危因素、分子层面与预后或复发相关的生物标志物等，基于相关肿瘤特性前期建立预后模型，精准评估患者预后。如对于遗传学高危或分子学高危患者，复发风险极高需及时接受治疗，而对于复发风险较低的患者，可避免接受无意义的治疗，这是分级的意义。此外，在治疗过程中，可通过ctDNA检测或分子成像技术进行动态监测，评估患者接受辅助治疗后是否真正实现临床获益，进而动态调整治疗策略。如疗效不佳时可考虑进行强化治疗或提前识别到耐受信号进一步调整、强化。甚至现阶段很多辅助治疗方案周期为2～3年，但对于部分患者来说用药时长远远不够，也可通过相关标志物进行评估延长治疗时限等等。综合上述三个策略，很大程度上提升了患者诊疗精准化水平。

 

除此之外，人工智能、大模型等数字化前沿技术可以帮助我们从海量数据中找到最适合患者的治疗方案，未来将在推动个体化诊疗践行过程中发挥重要作用。

 

梁文华教授：首先，肺癌领域在临床疗效层面取得了重大突破，“检测先行”，对患者进行精准分型是其获得最佳疗效的前提，因此，我相信未来在肺癌领域重大突破中新型检验技术的探索将占有重要地位。其中，我非常看好新型分子成像技术，尽管目前没有广泛应用于临床，但已经蓄势待发。其原理与现在广泛应用的PET-CT一致，但不同的是新型分子成像技术可针对不同标志物设计不同探针，进而精准定位、定性肿瘤，此特性可应用于临床实践许多场景，如对患者进行PD-L1检测时，由于PD-L1表达具有高度时空异质性的特点，使得检测结果可能会受到活检时间和组织来源的干扰。此时，采用新型分子成像技术对体内PD-L1分布进行评估，即可更加精准评估患者PD‐L1表达水平，从而精准选择治疗药物。此外，新型分子成像技术可在药代动力学评估中发挥其优势，通过明确其体内药物代谢规律及作用部位，为临床决策提供指导。因此，新型分子成像技术未来将在肺癌治疗层面做出突出的贡献，远超过现阶段具有局限性的分子病理学等检测方案。

 

近年，我们团队在肺癌领域前沿检测技术探索层面同样取得了一定进展，比如在2024年第25届世界肺癌大会（WCLC）上公布了DeepGEM数据，DeepGEM作为一种人工智能（AI）工具，为预测组织病理学切片中的基因突变提供了一种高效、经济、及时的新方法。DeepGEM不仅为经济不发达地区提供了一种在基因组检测成本高昂的情况下进行多基因突变检测和精准治疗的可能性，其快速预测能力使得治疗决策能够更迅速地制定，从而让病情严重的患者能够及时接受靶向治疗。此外，DeepGEM也可实现肿瘤免疫分型、治疗敏感性评估等，是一种全息检测技术。目前，我们正在探索数字染色光学显微成像技术以期拓展检测指标，仅通过单一切片即可掌握所有信息，为患者病情评估及治疗方案选择提供更加便捷的手段。

 

其次，人工智能技术的发展助力了肺癌精准诊疗水平的提升。如现阶段影像组学分析技术，从宏观和微观角度对病灶影像学特征进行分析，进而判断其分子学突变情况及其他病理特征，是一种重要的无创检测手段，打破了当前必须通过组织病理活检结果进行临床决策的诊疗格局。未来，人工智能影像分析结合肿瘤标志物检测将会为肺癌患者带来一种低创伤、高效的检测选择，降低检测风险，特别是在无法进行活检的情况下，快速开启肿瘤治疗，我认为是将来有望实现的诊疗路径。

 

此外，近年肺癌治疗领域进展飞速，新型药物及治疗手段不断涌现，如CAR-T、ADC、PROTAC等，其中比较看好的仍是免疫治疗。免疫治疗作用机制复杂，靶点多样，目前常见的PD-1、PD-L1仅为免疫治疗的起端，未来仍有很大的探索空间。如最近我们团队正在开发中的靶向EGFR抗原肽mRNA疫苗，是一种通用性疫苗。EGFR突变为NSCLC驱动基因，在原发和继发耐药中持续存在，使其成为很好的抗原靶点。我们通过增加这种抗原的暴露和表达，即可实现对EGFR突变肿瘤较持久的免疫抑制。目前靶向EGFR抗原肽mRNA疫苗已通过体外试验及体内Ⅰ期临床试验，展现出非常好的疗效，甚至部分患者实现了完全缓解（CR）。部分仅接受疫苗治疗的患者亦可见肿瘤缩小，多数患者保持了较长的肿瘤控制时间，期待未来它可与现有标准治疗手段相结合，发挥协同增效的作用。值得一提的是，我认为未来它也可作为非吸烟人群主动预防的手段，目前包括中国人群在内的亚裔肺癌患者中，近半数患者为EGFR突变肺癌，我们的疫苗有望为EGFR突变高危人群提供主动预防，以预防非吸烟相关肿瘤的形成，从根源降低其肿瘤发生率。