2024年世界肺癌大会（WCLC）年会刚刚在美国圣地亚哥落幕，此次会议发布的最新前沿进展令人目不暇接，内容更是覆盖肺癌领域的方方面面。上海市肺科医院苏春霞教授在ES42教育专场作报告《KRAS G12C突变患者的最佳管理》。《肿瘤瞭望》有幸现场邀请苏春霞教授对KRAS G12C突变非小细胞肺癌（NSCLC）治疗的热点问题予以解读。

 

苏春霞教授：目前国际上获批了两种KRAS G12C抑制剂用于二线和后线治疗，即Sotorasib和Adagrasib经FDA批准用于二线及以上KRAS G12C突变NSCLC患者的治疗。在国内，信达生物研发的KRAS G12C抑制剂氟泽雷塞近期获中国国家药品监督管理局（NMPA）批准上市，用于至少接受过一种系统性治疗的KRAS G12C突变型的晚期NSCLC成人患者。

 

在一线治疗中，临床试验评估的方案主要是联合治疗，包括KRAS抑制剂联合PD-(L)1抑制剂免疫治疗，KRAS抑制剂联合化疗，KRAS抑制剂联合新型治疗，或者老药新用，采用KRAS抑制剂联合大分子EGFR抑制剂西妥昔单抗或二代EGFR-TKI阿法替尼，还有一些新的研究方向是KRAS抑制剂联合SHP2抑制剂。

 

与KRAS抑制剂联合用药的最佳搭档是什么（图源：苏春霞教授WCLC报告PPT）

 

目前KRAS阳性晚期NSCLC的一线标准治疗临床实践主要是化疗联合免疫治疗（其他选择包括化疗联合抗血管生成，PD-L1高表达患者可选免疫单药治疗）。去年发布的一项研究数据显示，对于KRAS阳性晚期NSCLC，KRAS不同亚型均能从免疫治疗中获益。

苏春霞教授：在目前临床实践中，一线治疗主要选择化疗加免疫治疗作为标准方案，二线治疗有三种KRAS G12C抑制剂。国内也有自主研发的靶向药物，这对于国内患者是利好的消息。除此以外，KRAS G12C突变晚期NSCLC患者可以参加新药的临床研究，目前有很多临床研究也在寻找最佳的序贯用药顺序，以及研究如何克服KRAS G12C抑制剂的耐药问题，探索了不同的排兵布阵策略和不同的给药方案。

 

已上市KRAS G12C抑制剂（图源：苏春霞教授WCLC报告PPT）

 

但值得注意的是，该领域的KRAS G12C抑制剂新药有很多是“off-state”的KRAS抑制剂，还有一些可以选择性地结合“on”状态下KRAS的“on-state”KRAS抑制剂，多个Pan KRAS抑制剂也在临床研究探索中。在一线治疗中，KRAS抑制剂联合SHP2抑制剂等方案都值得关注。我们希望将来有更多临床新药出现，更多临床研究开展，从而能够优化KRAS G12C突变NSCLC患者全程治疗的排兵布阵，让我们拭目以待。

 

苏春霞教授：不同KRAS G12C抑制剂与PD-(L)1抑制剂的联合方案在疗效上有一些差异，此外还需要关注联合治疗的毒性反应。举例说明，在Sotorasib与PD-(L)1抑制剂联合治疗KRAS G12C突变NSCLC患者时，肝毒性会大幅增加，引发诸多关切；而另外一个KRAS G12C抑制剂Adagrasib与PD-(L)1抑制剂联合时，并没有观察到太严重的肝毒性。所以，不同的药物进行联合使用时，其毒性大小有所差异，毒性特征各有侧重。在探索联合方案时，使用的药物会不会导致毒性的叠加，这在临床研究设计中也是非常重要的一点。

苏春霞教授：今年是IASLC成立50周年，我们在2024 WCLC会场共同庆祝。今年WCLC最让我们欣慰的是，多位中国研究者展示了全球性研究或国内开展的临床研究的结果，包括在第一场主席研讨会发布的头对头比较依沃西单抗和帕博利珠单抗的HARMONi-2研究。在EGFR/ALK基因阴性、PD-L1≥1%的患者中，一线依沃西单抗治疗可显著延长中位无进展生存期（PFS），分层HR为0.51，这是非常好的结果。HARMONi-2是在中国人群中完成的研究，采用国内自主研发的PD-1和VEGF的新型双特异性抗体，此次数据是国际首发，将来也会有更多的国际研究的数据。HARMONi-2研究在参会者中引起了轰动，这是第一个印象非常深刻的研究。

 

另一项印象比较深刻的研究是基于TROPION-Lung01试验分析肿瘤TROP2表达与TROP2 ADC疗效的回顾性研究。既往的一些研究数据提示，TROP2免疫组化表达与TROP2 ADC药物的疗效没有太大关系，但2024 WCLC展示的这项回顾性研究采用数字病理学方式，检测TROP2膜表达，再根据肿瘤细胞膜中TROP2表达与细胞质的比率计算标准化膜表达比率（NMR），结果显示TROP2膜表达比率可预测患者从dato-DXd治疗当中获益的趋势。这项研究提出了第一个用数字病理学完成的生物标志物，未来还需要开展前瞻性、大样本的临床研究进一步验证这一生物标志物的有效性。我们现在一直在谈精准医疗，这项研究可能是一个比较好的开端。