编者按：近年来，乳腺癌治疗领域取得了众多突破性进展，特别是在特定亚型乳腺癌患者的个体化治疗方案上，更是展现出前了所未有的希望与潜力。2024年ESMO大会上的一项探索性分析（233MO）探索了OFS在绝经前HR阳性/HER2阳性（三阳性）乳腺癌患者治疗中的疗效。这项探索性分析不仅揭示了OFS联合内分泌治疗能够显著提升患者的无病生存期和总生存期，还初步揭示了OFS基础上AI相较于TAM的潜在优势。肿瘤瞭望特邀大连医科大学附属第二医院李曼教授对该项研究进行点评。随着更大规模、前瞻性随机对照临床试验的开展，我们期待更多确凿证据，为早期绝经前三阳性乳腺癌患者带来更加个体化的治疗方案，实现更长久生存与更高生活质量的双重目标。

 

研究题目：233MO-Ovarian function suppression in HR-positive，HER2-positive breast cancer:An exploratory analysis from the HERA trial

 

研究背景：卵巢功能抑制（OFS）与辅助内分泌治疗的结合已经显示出对具有高危风险的绝经前激素受体（HR）阳性乳腺癌患者的益处。然而，关于OFS在HR阳性/人表皮生长因子受体2（HER2）阳性乳腺癌中的有效性数据有限。此外，与OFS配对的最佳内分泌治疗[他莫昔芬（TAM）或芳香酶抑制剂（AI）]仍不清楚。

 

研究方法：研究分析了HERceptin辅助（HERA）（BIG1-01；ClinicalTrials.gov标识符：NCT00045032）试验的患者数据，以评估添加OFS是否能够改善绝经前HR阳性/HER2阳性早期乳腺癌的无病生存期（DFS）和总生存期（OS）。我们还评估了与OFS联合使用的内分泌治疗（TAM或AI）对预后的影响。

 

研究结果：研究共纳入965名患者，其中501名（51.9%）仅接受了TAM治疗，464名（48.1%）接受了OFS联合内分泌治疗（TAM[n=269，27.9%]或依西美坦[n=195，20.2%]）。联用OFS组患者的10年DFS（OFS 70.9%vs.非OFS 59.6%，P＜0.001）和OS（OFS 84.7%vs.非OFS 74.0%，P＜0.001）明显更好。同时，OFS的加用与预后改善呈现独立相关性。在内分泌治疗联合OFS组中，使用AI治疗的患者显示出更好的DFS（HR 0.44;95%CI：0.29～0.68;P＜0.001）和OS（HR 0.43;95%CI：0.18～0.60;P＜0.001）。

 

 

结论：研究结果支持在接受化疗和HER2靶向治疗后的绝经前HR阳性、HER2阳性乳腺癌患者中，在内分泌治疗的基础上加用OFS是一种合理策略。虽然与OFS联用时AI优于TAM，但仍需进一步研究以确定在该特定人群中与OFS联合的最佳内分泌治疗方案。

 

 

SOFT研究是一项前瞻性、多中心、Ⅲ期随机对照研究，研究纳入了辅助治疗后的绝经前HR阳性/HER2阴性乳腺癌患者并随机分配到TAM组、OFS+TAM组以及OFS+AI组，结果显示OFS联合内分泌治疗（TAM或AI）不仅可以显著改善患者的无病生存期（8年DFS绝对获益5.3%），甚至可以转化为远期生存（8年OS率：89.4%vs.85.1%），特别是具有高危复发风险[年轻（＜35岁）、淋巴结阳性、病理分级Ⅲ级、既往接受过化疗]的患者。随后，SOFT-TEXT研究综合分析了早期绝经前HR阳性/HER2阴性乳腺癌患者接受辅助治疗后应用OFS联合AI或OFS联合TAM的疗效优劣，结果显示OFS联合AI带来了更显著的生存获益。

 

以上研究结果奠定了OFS在早期绝经前HR阳性/HER2阴性乳腺癌的辅助治疗地位，实现了OFS应用的里程碑式突破。然而，对于早期绝经前HR阳性/HER2阳性乳腺癌（三阳性乳腺癌），OFS是否用、如何用等问题仍不得而知。既往SOFT研究的亚组分析中，早期绝经前三阳性乳腺癌患者应用TAM+OFS对比单纯TAM取得了更为显著的DFS率获益（HR 0.41，95%CI：0.22～0.75）。EBCTCG的荟萃分析结果则显示相较于AI，TAM在降低复发风险方面更具优势（RR 0.79，95%CI：0.69～0.90，P=0.0005）。但由于SOFT研究亚组的样本量较小，荟萃分析可能存在偏倚，目前的结果仅能为OFS在早期绝经前三阳性乳腺癌的应用策略提供初步依据，仍需进一步验证。

 

HERA研究共纳入了来自39个国家的5102名HER2阳性早期乳腺癌患者，所有患者在完成手术、化疗和放疗等前期治疗后被随机分配至1年曲妥珠单抗治疗组、2年治疗组和观察组。经过11年的随访，HERA研究取得了令人鼓舞的成果，结果显示，在标准治疗后的早期HER2阳性乳腺癌患者，特别是三阳性乳腺癌患者，接受1年曲妥珠单抗治疗显示改善了无病生存期（DFS）和总生存期（OS）。这一研究结果确立了1年曲妥珠单抗治疗在HER2阳性乳腺癌标准治疗的核心地位。同时，HERA研究及后续分析还关注了OFS在早期绝经前三阳性乳腺癌患者中的辅助内分泌治疗效果。

 

本次ESMO大会中，作为HERA研究的探索性分析，233MO口头汇报的相关数据引起广泛关注。研究共分析了956例早期绝经前三阳性乳腺癌患者，其中501例（51.9%）患者在辅助治疗后仅接受TAM进行内分泌治疗，464例（48.1%）患者则接受了OFS联合内分泌治疗，分别包括OFS+TAM组（269例，27.9%）和OFS+AI组（195例，20.2%）。本次分析旨在回答2个关键问题：在接受标准治疗后的早期绝经前三阳性乳腺癌患者中，在内分泌治疗的基础上加用OFS是否能进一步提高生存获益；在OFS联合内分泌治疗的用药选择中，AI与TAM孰优孰劣。在研究设计方面，本次探索性分析通过组间平衡设计以及各亚组的相对随机化处理，使各组在肿瘤分期、淋巴结状态等方面保持良好的均衡，提高了结果的可靠性和可比性，为未来开展更大规模的随机对照临床研究奠定了坚实的基础。在主要研究终点方面，辅助治疗后接受OFS联合内分泌治疗的早期绝经前三阳性乳腺癌患者在DFS和OS方面均显著优于辅助治疗后仅接受单纯内分泌治疗的患者，这一结果为OFS在该人群中的应用提供了强有力的支持。

 

此外，我们关注到OFS联合AI在DFS和OS方面均优于OFS联合TAM，为OFS联合治疗的选择提供了有价值的参考。然而，由于样本量较小（n=195）且接受AI治疗的患者复发风险较低，AI的相对优势仍需进一步验证，我们期待未来大型前瞻性随机对照临床试验对此问题提供更明确的答案。基于HREA探索性分析结果，我们得出结论：对于接受标准化疗、HER2靶向治疗后的早期绝经前三阳性乳腺癌患者，辅助内分泌治疗联合OFS能显著降低其复发风险并带来远期生存获益；OFS的最佳拍档问题已有初步依据支持AI，仍需大样本、前瞻性的Ⅲ期随机对照临床试验进一步明确。

 

综上所述，HERA研究的探索性分析为OFS在早期绝经前三阳性乳腺癌患者中的辅助内分泌治疗开辟了崭新的篇章。未来的大规模临床试验将揭示更为明确的治疗方案，助力更多患者获得更长久的生存获益与更高的生活质量，谱写三阳性乳腺癌新的治疗蓝图！

 

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