卵巢功能抑制（OFS）已经应用于乳腺癌治疗数十年，SOFT、TEXT和ASTRRA等早期研究均证实OFS联合治疗方案能为绝经前激素受体阳性（HR+）乳腺癌患者带来获益[1，2]；OFS联合他莫昔芬或芳香化酶抑制剂也是欧美等国家治疗复发风险较高的绝经前HR+乳腺癌患者的指南推荐方案[3，4]。
编者按：卵巢功能抑制（OFS）已经应用于乳腺癌治疗数十年，SOFT、TEXT和ASTRRA等早期研究均证实OFS联合治疗方案能为绝经前激素受体阳性（HR+）乳腺癌患者带来获益[1，2]；OFS联合他莫昔芬或芳香化酶抑制剂也是欧美等国家治疗复发风险较高的绝经前HR+乳腺癌患者的指南推荐方案[3，4]。近期，随着指南更新与治疗策略进步，需要进一步评估OFS辅助治疗的疗效。一项发表于JAMA子刊的加拿大观察性研究分析了内分泌联合OFS辅助治疗的获益情况[5]，《肿瘤瞭望》特邀四川省人民医院乳腺中心的吴池华教授进行解读。
研究介绍
背景
约3/4乳腺癌患者存在雌激素受体表达或/和孕激素受体表达（统称为激素受体阳性，HR+），这类患者需要进行内分泌辅助治疗[6]；对于复发风险较高的女性，欧美等国家指南建议OFS联合他莫昔芬或芳香化酶抑制剂作为优选方案[3，4]；目前需要进一步评估OFS的疗效。一项加拿大的研究针对HR+绝经前乳腺癌患者进行了研究，研究目标包括以下3方面：描述内分泌和OFS辅助治疗起始时间和持续时间，比较3个治疗组（他莫昔芬联合OFS辅助治疗、芳香化酶抑制剂联合OFS辅助治疗、他莫昔芬单药治疗）的无复发生存期，并估计OFS辅助治疗持续时间与RFS的相关性。
方法
这项基于人群的队列研究包括2010年至2020年期间加拿大阿尔伯塔省所有绝经前早期乳腺癌患者，纳入标准参考SOFT和TEXT研究[1]。进行了最长5年随访。患者接受以下基线治疗2年：他莫昔芬联合OFS辅助治疗、芳香化酶抑制剂联合OFS辅助治疗、他莫昔芬单药治疗。OFS治疗包括促性腺激素释放激素类似物戈舍瑞林和亮丙瑞林以及双侧卵巢切除术。他莫昔芬或芳香化酶抑制剂必须在手术后12个月内开始。此外，OFS必须在他莫昔芬或芳香化酶抑制剂后10个月内开始。戈舍瑞林和亮丙瑞林以1或3个月的间隔给药，而他莫昔芬或芳香化酶抑制剂则每天给药。无复发生存期是主要研究终点。
结果
共纳入3434名绝经前女性患者，中位年龄为45岁，均为术后HR+乳腺癌。多数患者为ERBB2阴性和淋巴结阴性，肿瘤为T1。在临床队列中，505名患者（14.7%）进行了OFS治疗，696名患者（20.3%）接受了卵巢切除术。
患者起始内分泌治疗的中位时间为127.5天（95%CI，122.0-133.0天），2611/2696名（96.9%）在术后9个月内进行了内分泌辅助治疗。术后至起始OFS的中位时间为316.0天（95%CI，277.0-384.0天），从起始内分泌治疗至起始OFS治疗的中位时间为164.0天（95%CI，122.0-215.0天）；498名起始OFS治疗的患者中，有285名（57.2%）在起始内分泌治疗后9个月内开始接受OFS治疗。2010年至2014年，内分泌治疗的中位持续时间长于OFS（622.0天vs 335.4天），但2015年至2019年的中位持续时间相似。2014年后，同时起始OFS和内分泌治疗的患者数量显著增加，接受芳香化酶抑制剂的患者数量也显著增加。
2647/3434名患者满足纳入目标试验队列标准，以评估3个治疗组的疗效差异，以及2年的治疗时间与RFS的相关性。888/2260名起始他莫昔芬单药治疗的患者、144/232名起始使用他莫昔芬联合OFS的患者、108/155名起始芳香化酶抑制剂联合OFS的患者遵守方案。此外，192名患者使用内分泌（他莫昔芬或芳香化酶抑制剂）联合OFS治疗2年或更长时间，195名患者则不到2年。在肿瘤分期、阳性淋巴结数量、肿瘤分级、乳腺手术类型以及接受化疗和放疗方面，3个治疗组存在显著差异；内分泌联合OFS的持续时间为2年或更长亚组与少于2年亚组之间无显著差异。
在总体人群中，3个治疗组的5年估计事件发生率分别为27.7%、23.3%和21.4%；但芳香化酶抑制剂联合OFS组的复发风险并未显著低于他莫昔芬组（HR，0.76；95%CI，0.38-1.33），他莫昔芬联合OFS组的复发风险并未显著低于他莫昔芬组（HR，0.87；95%CI，0.50-1.45）。接受新辅助或辅助化疗的患者亚组复发风险相似。
与内分泌治疗联合OFS治疗时间少于2年的患者相比，治疗时间达2年或更长的患者复发风险降低了31%（HR，0.69；95%CI，0.54-0.90）。治疗时间达2年及以上亚组的5年估计事件发生率为16.1%（95%CI，12.7%-19.3%），治疗时间2年以下亚组为22.3%（95%CI，19.5%-26.1%）。大多数亚组也存在类似的风险减少。
研究讨论
这项研究发现，内分泌治疗和OFS并非同时开始，过半患者（57.2%）的OFS起始于内分泌治疗9个月后。总体而言，14.7%患者起始OFS，20.3%患者接受了卵巢切除术。此外，2014年之后OFS治疗有所增加，这与SOFT和TEXT研究发表时间相吻合。但很少有研究评估OFS的临床依从性；Reeder-Hayes等人的研究显示[7]，内分泌治疗联合OFS和单独内分泌治疗的依从性相似，中位持续时间为2.5年。
这也是第一项采用目标仿真试验来评估OFS治疗绝经前HR+乳腺癌有效性的研究。接受他莫昔芬联合OFS和芳香化酶抑制剂联合OFS的患者可能具有更高的肿瘤和淋巴结分期分级、并接受过乳房切除术、化疗和放射治疗。而SOFT和TEXT研究显示[1]，相比于淋巴结阳性和肿瘤＞2 cm亚组，淋巴结阴性和肿瘤≤2 cm亚组使用他莫昔芬联合OFS和芳香化酶抑制剂联合OFS治疗的复发风险降低幅度更大。这些差异可能与临床队列中患者的基线复发风险相对较高有关，这项研究中的T2至T4、ERBB2阳性、淋巴结阳性和III级且接受化疗的患者比例高于SOFT和TEXT人群。
2020年ASTRRA试验显示[2]，与单纯接受他莫昔芬相比，在5年他莫昔芬治疗基础上联合2年OFS治疗，可显著改善患者无病生存期，尤其35岁以下的患者。这项研究也得出了类似的结果，研究发现与整个队列和大多数亚组中接受内分泌联合OFS治疗不足2年的患者相比，联合治疗2年或更长时间的患者复发风险显著降低。
总之，这项研究结果表明，与他莫昔芬单药治疗相比，芳香化酶抑制剂联合OFS和他莫昔芬联合OFS治疗亚组的复发风险并未显著降低。但内分泌联合OFS治疗的持续时间2年或以上，可显著提高无复发生存率。
吴池华教授
四川省人民医院乳腺中心
副主任医师
中国医师协会乳腺疾病规范化治疗培训会委员
四川省医疗卫生与健康促进会乳腺病学专业委员会副主任委员
四川省预防医学会乳腺保健专业委员会副主任委员
成都市抗癌协会乳腺肿瘤预防及综合诊治专委会副主任委员
▌参考文献：
1.Francis P A，Pagani O，Fleming G F，et al.New England Journal of Medicine，2018，379(2):122-137.
2.Noh W C，Lee J W，Nam S J，et al.J Clin Oncol，2018，36(15_suppl):502.
3.Burstein HJ，Lacchetti C，Anderson H，et al.J Clin Oncol.2016;34(14):1689-1701.
4.Paluch-Shimon S，Cardoso F，Partridge AH，et al.Ann Oncol.2022;33(11):1097-1118.
5.Basmadjian R B，Lupichuk S，Xu Y，et al.JAMA Network Open，2024，7(3):e242082-e242082.
6.Howlader N，Cronin KA，Kurian AW，et al.Cancer Epidemiol Biomarkers Prev.2018;27(6):619-626.
7.Reeder-Hayes KE，Mayer SE，Lund JL.Cancer.2021;127(8):1220-1227.
材料由阿斯利康支持，仅供医疗卫生专业人士参考
审批编号：CN-143407
过期日期：2025-9-9
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