编者按：在2020年12月5-8日，第62届美国血液学会（ASH）年会首次以线上虚拟会议的形式举行。在这项血液学“盛宴”汇聚了全球各地的血液肿瘤专家和学者，多项重磅级的研究公布了临床数据。在B-ALL领域虽然化疗方案已十分成熟，但不少患者仍会复发且远期生存率不佳，今年ASH会议上两篇在这一领域联合TKI、单抗的研究结果引起广泛探讨。《肿瘤瞭望》特邀江苏省人民医院血液科范磊教授为各位进行详细的解读。
#464.Hyper-CVAD and Sequential Blinatumomab in Adults with Newly Diagnosed Philadelphia Chromosome-Negative B-Cell Acute Lymphoblastic Leukemia: Results from a Phase II Study
Hyper-CVAD和序贯Blinatumomab治疗新诊断的PH-的B细胞急性淋巴细胞白血病成人患者：II期研究结果
本次研究制造探索新诊断的PH-的B细胞ALL患者中，早期给予blinatumomab可以减少强化化疗，同时患者的缓解时间持久且深入，并改善生存期。
共纳入39例，新诊断Ph- 的B细胞ALL患者。
入组标准和范围：年龄在14-59岁患者，包括既往接受不超过1个化疗周期的患者，均合格。要求患者的体能状态≤3、总胆红素≤2 mg/dL和肌酐≤2 mg/dL。
患者接受高剂量CVAD与甲氨蝶呤、阿糖胞苷交替治疗达4个周期，之后给予4个周期标准剂量的blinatumomab治疗。如果CD20为阳性的的（≥1%细胞）患者需接受8次ofatumumab(2000 mg)或利妥昔单抗(375 mg/m2)给药。前4个周期给予8次IT方案预防性化疗。而交替区组使用POMP方案（维持治疗周期1-3周、5-7周、9-11周和13-15周）和blinatumomab（维持治疗周期4周、8周和12周）进行维持治疗。在2例具有高风险特征的患者在blinatumomab给药前出现早期复发之后，对患者10周后的方案进行了修订，以便具有高风险疾病特征的患者（例如，通过流式细胞术检测到CRLF2 +、复杂核型、KMT2A重排、低二倍体/近三倍体、TP53突变、或持续性MRD）在2个周期的高剂量CVAD后开始blinatumomab治疗。
在39例患者，有34例可评价疗效（5例评估过早）。6例患者在入组时为完全缓解(CR)，无法评价形态学缓解。34例可评价患者的患者特征总结见表1。中位年龄为36岁（范围：17-59岁）。19例患者(56%)存在至少一种高风险特征，包括TP53突变27%，CRLF2 + 20%，不良风险核型26%。82%的患者接受了blinatumomab或利妥昔单抗治疗。
①在28例疾病进展的患者中，100%达到CR，82%的患者在第1周期后达到CR。1个周期后，20/23例缓解患者(87%)和33/34例患者(97%)通过6色流式细胞术达到MRD阴性。无早期死亡，60天死亡率为0%。
②中位随访22个月（范围：1-40个月），2年连续缓解率和OS率分别为79%和86%（图1）。总体而言，5例患者(15%)复发，12例(35%)在首次缓解时接受了同种异体SCT（包括1例SCT后复发的额外患者），17例(50%)仍处于持续缓解状态，目前正在接受治疗或已完成维持治疗。
①4例患者发生了2-3级细胞因子释放综合征（2级，n = 3；3级，n = 1），在使用激素类和停止blinatumomab给药后消退。总体而言，有14例(41%)患者blinatumomab发生神经系统相关不良反应（严重程度不一）。仅1例患者因blinatumomab相关不良事件（2级脑病和言语困难）而中止治疗。
高剂量CVA与blinatumomab序贯联合治疗作为Ph- B细胞ALL患者的一线治疗前景广阔，CR率是100%，97%的患者实现MRD阴性。生存数据很有前景，估计2年OS为86%。
二、#465.Interim Results of the Phase I/II Study of the Ponatinib， Venetoclax and Dexamethasone for Patients with Relapsed or Refractory Philadelphia Chromosome-Positive Acute Lymphoblastic Leukemia
普纳替尼、维奈克拉联合地塞米松治疗复发性或难治性PH+ ALL患者的I/II期研究的中期结果分析
我们设计了一项I/II期研究，以评价普纳替尼、维奈克拉和地塞米松联合治疗复发、难治性Ph + ALL患者的安全性和疗效。
纳入标准为≥18岁既往接受过至少1种BCR-ABL TKI的R/R Ph + ALL或淋巴母细胞期慢性髓性白血病成人患者有资格参加研究。对于第1周期，没有近期普纳替尼暴露（即2周内）的患者接受为期7天的普纳替尼单药治疗导入，其中在第1天至第35天每天给予45 mg的普纳替尼，在第8天至第35天每天给予维奈克拉（在剂量水平1中最高400 mg；在剂量水平2中最高800 mg），并在第8天至第11天每天静脉注射/口服40 mg地塞米松。近期暴露于普纳替尼的患者从第1周期的第1天开始接受所有三种药物。对于第2 + 周期，所有患者在第1-28天每天接受维纳托克400-800 mg，在第1-28天每天接受普纳替尼，在第1-4天每天接受地塞米松40 mg IV/PO。普纳替尼的剂量根据缓解状态进行调整。未达到CR/CRi的患者接受45 mg/天治疗，达到CR/CRi但通过PCR仍可检测到BCR-ABL1的患者接受30 mg/天治疗，达到完全分子学缓解(CMR)的患者接受15 mg/天治疗。每个周期为28天。所有患者均接受了8次鞘内化疗。针对CD20 + 疾病，最多加用8剂利妥昔单抗。主要安全性目的是确定venetoclax联合帕纳替尼和地塞米松的最大耐受剂量(MTD)，主要疗效目的是确定方案的CR/CRi率。
截止目前共纳入8例患者，有6例患者接受了治疗，并且安全性和有效性均可评价。3例患者每日接受维奈克拉400 mg，3例患者每日接受维奈克拉 800 mg。给予的中位疗程数为3周（范围，1-8）。未观察到剂量限制性毒性，但同时尚未达到MTD。非血液相关的3-4级不良事件包括：ALT/AST升高和发热性中性粒细胞减少（各2例患者），消化道出血、精神状态改变、下肢无力和感染（各1例患者）。无早期死亡。中位年龄为53岁（范围：27-73岁）。所有患者既往均接受过异基因造血干细胞移植。既往治疗的中位数为3.5（范围，2-4），既往TKIs的中位数为2（范围，1-3）。5例患者(83%)既往接受过普纳替尼治疗，4例患者(67%)接受过blinatumomab治疗。3例患者(50%)有髓外疾病，5例接受ABL1激酶结构域检测的患者中的3例(60%)可检测到T315I突变。
有效性方面：①4例患者(50%)达到CR，1例患者达到CRi。值得注意的是，所有达到CR的患者均接受了800 mg每日剂量的维奈克拉。其中2例既往接受过普纳替尼治疗，2例接受过blinatumomab的患者。1例接受维奈克拉400 mg每日一次的患者在第1周期后骨髓原始细胞从94%降至6%，中性粒细胞完全恢复，血小板恢复至97 x 109/L（但不符合部分缓解的正式标准）。在达到CR的3例患者中，也同时都达到了CMR并继续参加研究。在末次随访时，所有缓解患者仍处于持续CMR中，缓解持续时间分别为1个月、5个月和8个月。中位随访持续时间为8.6个月，截止发表中位OS尚未达到，估计9个月OS率为60%。
在患有R/R Ph + ALL的患者的强化预治疗人群中，普纳替尼联合维奈克拉和地塞米松的无化疗口服联合安全且具有良好的早期疗效，每日接受维奈克拉 800 mg的所有3例患者均达到了CMR。尚未达到MTD，研究继续进行。
急性B淋巴细胞白血病（B-ALL）是成人急性白血病中发病率较高的亚型，临床按照是否存在Ph染色体分为成人Ph阳性和Ph阴性B-ALL。对于Ph阴性B-ALL临床多采取单纯联合化疗，虽然近期缓解率较高，但是长期生存仅40-50%，本次ASH会议464号摘要采用Hyper-CVAD方案序贯Blinatumomab（CD3-CD19双特异性抗体）治疗此类患者。该研究共入组38例Ph阴性B-ALL，单纯化疗诱导后CRR 81%，uMRD 71%，经过进一步序贯Blinatumomab后CRR提升至100%，uMRD 97%，更多患者达到深度缓解，2年OS达到80%，并且不具有高危因素的患者和持续缓解超过2年的患者未出现疾病进展，提示在传统联合化疗的基础上序贯Blinatumomab可以显著增加深度缓解率，不过长期生存数据还有待观察。
对于Ph阳性B-ALL在强烈化疗的基础上TKI的加入显著提高此类患者的临床生存，但是复发难治患者预后极差，本次ASH会议465号摘要利用普纳替尼（Ponatinib）联合维奈克拉（BCL2抑制剂）以及地米治疗复发难治的Ph+ALL，入组患者都是经过至少一种TKI联合化疗的治疗方案后疾病复发难治，共9例患者接受普纳替尼联合维奈克拉（BCL2抑制剂）治疗后CR/CRi达到56%，其中维奈克拉800mg剂量组疗效更加，1年OS为63%，提示对于复发难治Ph+ALL患者普纳替尼联合维奈克拉是一种新型有效的治疗组合。
总体而言目前新型TKI、双特异性抗体和CAR-T细胞的出现，显著提高了复发难治成人B-ALL的临床疗效，近期疗效非常显著，但是患者长期生存以及再次缓解后的巩固维持治疗仍然需要更多的探索。
江苏省人民医院血液科 科室副主任
医学博士、主任医师、副教授
中国抗癌协会第一届青年常务理事
中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会委员
中华医学会血液分会第十一届青年委员
江苏省医学会血液分会青委副主委
美国纽约哥伦比亚和康奈尔大学附属纽约长老会医院博士后
研究方向为淋巴肿瘤的精确诊疗